Preparación ampliada de un producto intermedio de upatinib, ACT051-3
Summary
Aquí, presentamos un protocolo para la síntesis ampliada del intermediario terc-butilo (5-toluenosulfonil-5h-pirrol [2,3-b] pirazina-2-il) carbamato (ACT051-3) de Upatinib.
Abstract
Upatinib, un medicamento inhibidor de la cinasa Janus, fue desarrollado por una compañía de biotecnología para tratar enfermedades inmunes. El compuesto terc-butilo (5-toluenosulfonil-5h-pirrol [2,3-b] pirazina-2-il) carbamato (ACT051-3) es un intermediario importante de Upatinib. Hasta la fecha, no se ha informado de la producción industrial constante de este compuesto intermedio (ACT051-3). En este estudio, describimos el método y proceso de síntesis específico del compuesto ACT051-3 en términos de síntesis de laboratorio, escalado piloto y producción industrial. Durante la exploración de la ruta del proceso para ACT051-3, se realizaron muchos ajustes y mejoras apropiados en las condiciones de reacción, lo que finalmente condujo al desarrollo exitoso del proceso de producción industrial óptimo para ACT051-3. El tiempo de reacción casi se duplicó al cambiar el estado del carbonato de potasio involucrado en la reacción, lo que mejoró enormemente la eficiencia de la reacción. Además, al introducir N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) en la reacción, la cantidad del costoso catalizador Pd(OAc)2 se redujo 2,5 veces, reduciendo significativamente los costos de producción, confirmando la viabilidad de esta ruta de proceso y la producción industrial de ACT051-3, y satisfaciendo la demanda del mercado de este importante intermediario.
Introduction
Upatinib se ha convertido en un inhibidor de la quinasa Janus 1 (JAK1) mundialmente popular para el tratamiento de trastornos inmunes en los últimos años 1,2. Este fármaco ha demostrado efectos terapéuticos significativos sobre la artritis psoriásica (APs)3,4, la artritis reumatoide (AR)5,6,7 y la dermatitis atópica (EA)8,9. Además, debido a su alta selectividad10, Upatinib tiene una amplia gama de aplicaciones clínicas. El carbamato de terc-butilo (ACT051-3) es un intermediario importante de Upatinib. Sus principales componentes estructurales son el anillo pirrol y el anillo de pirazina, que pueden ser utilizados en la preparación de nuevos inhibidores de la quinasa tricíclica que contienen nitrógeno para el tratamiento de enfermedades inmunes y tumorales11.
El escalado piloto es un escalado de tamaño mediano (50x-100x) de la ruta del proceso y las condiciones determinadas por el estudio piloto de laboratorio, seguido de pruebas de proceso, investigación industrial y optimización para determinar las mejores condiciones de producción industrial y operación12.
En la actualidad, las rutas de síntesis de laboratorio para este compuesto intermedio (ACT051-3) han sido reportadas, pero solo se han realizado a pequeña escala debido a problemas de bajo rendimiento, reacciones complejas y altos requisitos de equipos, que aún tienen mucho espacio para ser optimizados11,13,14,15. Sin embargo, no se ha informado de ninguna ruta de proceso para el escalado piloto y la producción industrial del compuesto intermedio ACT051-3 en la actualidad.
Por lo tanto, en este estudio, investigamos la escala piloto y la ruta de producción del compuesto ACT051-3, con referencia a las rutas sintéticas de laboratorio mejor informadas. En comparación con la ruta de síntesis de laboratorio original, se realizaron muchos ajustes y mejoras apropiados en las condiciones de reacción, y se investigaron otros factores que pueden afectar los resultados de la reacción. Finalmente, se identificaron los parámetros de proceso más adecuados para la ruta óptima, y obtuvimos una ruta de proceso que es simple de operar, de bajo costo y respetuosa con el medio ambiente, que es adecuada para el escalado piloto y la producción de ACT051-3.
Protocol
Representative Results
Discussion
Las condiciones de síntesis de reacción, incluida la temperatura de reacción, el tiempo, la selección de reactivos de reacción y la proporción de materiales, afectan la viabilidad de la reacción, los rendimientos, la pureza y el costo de producción, especialmente para la producción a escala.
En la síntesis de laboratorio de ACT051-2, se puede utilizar TsCl en forma líquida (disuelto en DMF; paso 1.1.3) en la reacción; sin embargo, no es adecuado para la síntesis a escala piloto o …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
No hay reconocimientos que mencionar aquí.
Materials
| 2-bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | 19120110 | |
| 1,4-dioxane | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| 1H NMR | Bruker AVIII 500 | ||
| 37% chloride acid molecular grade | NEON | 02618 NEON | |
| 4-toluenesulfonyl chloride (TsCl) | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | AR A2010137 | |
| Anti-Chicken IgY (H+L), highly cross-adsorbed, CF 488A antibody produced in donkey | Sigma-Aldrich | SAB4600031 | |
| Anti-mouse IgG (H+L), F(ab′)2 | Sigma-Aldrich | SAB4600388 | |
| BD FACSCanto II | BD Biosciences | BF-FACSC2 | |
| BD FACSDiva CS&T research beads (CS&T research beads) | BD Biosciences | 655050 | |
| BD FACSDiva software 7.0 | BD Biosciences | 655677 | |
| Bovine serum albumin | Sigma-Aldrich | A4503 | |
| Centrifuge 5702 R | Eppendorf | Z606936 | |
| Circulating water vacuum pump | Guangzhou Zhiyan Instrument Co., Ltd | SHZ-D( ) |
|
| CML latex, 4% w/v | Invitrogen | C37253 | |
| Diatomite | Guangzhou Qishuo Chemical Co., Ltd. | / | |
| Double cone rotary vacuum dryer | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | SZE-500T | |
| enamel kettle | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | CS-03-002 | 1000L / 2000L |
| heptane | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| HPLC | Guangzhou aoyi Technology Trading Co., Ltd | LC-2030C 3D | |
| Large scale rotary evaporators | Guangzhou Xingshuo Instrument Co.,Ltd. | RE-2002 | |
| Low temperature and constant temperature stirring reaction bath | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | XHDHJF-3005 | |
| Low temperature coolant circulating pump | Guangzhou Jincheng Scientific Instrument Co., Ltd | XHDLSB-5/25 | |
| Megafuge 8R | Thermo Scientific | TS-HM8R | |
| N, N-Diisopropyl ethylamine (DIPEA) | Apicci Pharm | General Reagent | |
| N-dimethylformamide (DMF) | Guangzhou bell Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Octanoid acid | Sigma-Aldrich | O3907 | |
| Pd(OAc)2 | Xi'an Catalyst New Materials Co.,ltd. | 200704 | |
| Phosphate buffered saline | Sigma-Aldrich | 1003335620 | |
| Potassium carbonate (K2CO3) | Guangzhou Zhonghua Trade Co.,Ltd. | General Reagent | |
| Tert amyl alcohol | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| tert-Butyl carbamate | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| Thermo Mixer Heat/Cool | KASVI | K80-120R | |
| toluene | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Vacuum drying oven | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | DZF-6090 | |
| Water | / | / | |
| Xantphos | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | Asp20-44892 |
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