Bir Upatinib Ara Maddesinin Ölçeklendirilmiş Hazırlanması, ACT051-3
Summary
Burada, Upatinib’in ara tert-bütil (5-toluensülfonil-5h-pirrol [2,3-b] pirazin-2-il) karbamatının (ACT051-3) ölçeklendirilmiş sentezi için bir protokol sunuyoruz.
Abstract
Bir Janus kinaz inhibitörü ilacı olan Upatinib, bağışıklık hastalıklarını tedavi etmek için bir biyoteknoloji şirketi tarafından geliştirilmiştir. Tert-bütil (5-toluensülfonil-5h-pirrol [2,3-b] pirazin-2-il) karbamat bileşiği (ACT051-3), Upatinib’in önemli bir ara maddesidir. Bugüne kadar, bu ara bileşiğin (ACT051-3) istikrarlı endüstriyel üretimi bildirilmemiştir. Bu çalışmada, ACT051-3 bileşiğinin spesifik sentez yöntemini ve sürecini laboratuvar sentezi, pilot ölçek büyütme ve endüstriyel üretim açısından tanımladık. ACT051-3 için proses rotasının araştırılması sırasında, reaksiyon koşullarında birçok uygun ayarlama ve iyileştirme yapıldı ve sonunda ACT051-3 için optimum endüstriyel üretim prosesinin başarılı bir şekilde geliştirilmesine yol açtı. Reaksiyon süresi, reaksiyonda yer alan potasyum karbonatın durumunu değiştirerek neredeyse iki katına çıkarıldı ve bu da reaksiyon verimliliğini büyük ölçüde artırdı. Ek olarak, reaksiyona N, N-diizopropiletilamin (DIPEA) ekleyerek, pahalı katalizör Pd (OAc) 2’nin miktarı 2,5 kat azaltıldı, üretim maliyetlerini önemli ölçüde düşürdü, bu işlem yolunun fizibilitesini ve ACT051-3’ün endüstriyel üretimini doğruladı ve bu önemli ara ürün için pazar talebini karşıladı.
Introduction
Upatinib, son yıllarda bağışıklık bozukluklarının tedavisinde dünya çapında popüler bir Janus kinaz 1 (JAK1) inhibitörü haline gelmiştir 1,2. Bu ilaç psoriatik artrit (PsA)3,4, romatoid artrit (RA)5,6,7 ve atopik dermatit (AD)8,9 üzerinde önemli terapötik etkiler göstermiştir. Ek olarak, yüksek seçiciliği10 nedeniyle, Upatinib çok çeşitli klinik uygulamalara sahiptir. Tert-bütil (5-tosyl-5h-pyrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl) karbamat (ACT051-3), Upatinib’in önemli bir ara maddesidir. Ana yapısal bileşenleri, bağışıklık ve tümör hastalıklarının tedavisi için yeni azot içeren trisiklik kinaz inhibitörlerinin hazırlanmasında kullanılabilen pirrol halkası ve pirazin halkasıdır11.
Pilot ölçek büyütme, laboratuvar pilot çalışması tarafından belirlenen proses rotasının ve koşullarının orta ölçekli bir ölçek büyütmesidir (50x-100x), ardından en iyi endüstriyel üretim ve işletme koşullarını belirlemek için proses testi, endüstriyel araştırma ve optimizasyon12.
Şu anda, bu ara bileşik (ACT051-3) için laboratuvar sentez yolları bildirilmiştir, ancak düşük verim, karmaşık reaksiyonlar ve yüksek ekipman gereksinimleri sorunları nedeniyle yalnızca küçük ölçekte gerçekleştirilmiştir ve bunlar hala optimize edilecek çok fazla alana sahiptir11,13,14,15. Bununla birlikte, şu anda ACT051-3 ara bileşiğinin pilot ölçek büyütme ve endüstriyel üretimi için herhangi bir proses rotası bildirilmemiştir.
Bu nedenle, bu çalışmada, daha iyi bildirilen laboratuvar sentetik yollarına atıfta bulunarak, ACT051-3 bileşiğinin pilot ölçek büyütme ve üretim rotasını araştırdık. Orijinal laboratuvar sentez yolu ile karşılaştırıldığında, reaksiyon koşullarında birçok uygun ayarlama ve iyileştirme yapılmış ve reaksiyon sonuçlarını etkileyebilecek diğer faktörler araştırılmıştır. Son olarak, optimum rota için en uygun proses parametreleri belirlendi ve ACT051-3’ün pilot ölçek büyütmesi ve üretimi için uygun, kullanımı kolay, düşük maliyetli ve çevre dostu bir proses rotası elde ettik.
Protocol
Representative Results
Discussion
Reaksiyon sıcaklığı, zamanı, reaksiyon reaktiflerinin seçimi ve malzemelerin oranı dahil olmak üzere sentezin reaksiyon koşulları, özellikle ölçek büyütme üretimi için reaksiyonun fizibilitesini, verimini, saflığını ve üretim maliyetini etkiler.
ACT051-2’nin laboratuvar sentezinde, sıvı formdaki TsCl (DMF’de çözünmüş; adım 1.1.3) reaksiyonda kullanılabilir; Bununla birlikte, pilot ölçek büyütme sentezi veya endüstriyel üretim için uygun değildir, çünkü…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Burada bahsedilecek bir onay yok.
Materials
| 2-bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | 19120110 | |
| 1,4-dioxane | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| 1H NMR | Bruker AVIII 500 | ||
| 37% chloride acid molecular grade | NEON | 02618 NEON | |
| 4-toluenesulfonyl chloride (TsCl) | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | AR A2010137 | |
| Anti-Chicken IgY (H+L), highly cross-adsorbed, CF 488A antibody produced in donkey | Sigma-Aldrich | SAB4600031 | |
| Anti-mouse IgG (H+L), F(ab′)2 | Sigma-Aldrich | SAB4600388 | |
| BD FACSCanto II | BD Biosciences | BF-FACSC2 | |
| BD FACSDiva CS&T research beads (CS&T research beads) | BD Biosciences | 655050 | |
| BD FACSDiva software 7.0 | BD Biosciences | 655677 | |
| Bovine serum albumin | Sigma-Aldrich | A4503 | |
| Centrifuge 5702 R | Eppendorf | Z606936 | |
| Circulating water vacuum pump | Guangzhou Zhiyan Instrument Co., Ltd | SHZ-D( ) |
|
| CML latex, 4% w/v | Invitrogen | C37253 | |
| Diatomite | Guangzhou Qishuo Chemical Co., Ltd. | / | |
| Double cone rotary vacuum dryer | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | SZE-500T | |
| enamel kettle | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | CS-03-002 | 1000L / 2000L |
| heptane | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| HPLC | Guangzhou aoyi Technology Trading Co., Ltd | LC-2030C 3D | |
| Large scale rotary evaporators | Guangzhou Xingshuo Instrument Co.,Ltd. | RE-2002 | |
| Low temperature and constant temperature stirring reaction bath | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | XHDHJF-3005 | |
| Low temperature coolant circulating pump | Guangzhou Jincheng Scientific Instrument Co., Ltd | XHDLSB-5/25 | |
| Megafuge 8R | Thermo Scientific | TS-HM8R | |
| N, N-Diisopropyl ethylamine (DIPEA) | Apicci Pharm | General Reagent | |
| N-dimethylformamide (DMF) | Guangzhou bell Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Octanoid acid | Sigma-Aldrich | O3907 | |
| Pd(OAc)2 | Xi'an Catalyst New Materials Co.,ltd. | 200704 | |
| Phosphate buffered saline | Sigma-Aldrich | 1003335620 | |
| Potassium carbonate (K2CO3) | Guangzhou Zhonghua Trade Co.,Ltd. | General Reagent | |
| Tert amyl alcohol | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| tert-Butyl carbamate | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| Thermo Mixer Heat/Cool | KASVI | K80-120R | |
| toluene | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Vacuum drying oven | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | DZF-6090 | |
| Water | / | / | |
| Xantphos | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | Asp20-44892 |
References
- Kerschbaumer, A., et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: a systematic literature research. RMD Open. 6 (3), e001374 (2020).
- Fragoulis, G. E., Brock, J., Basu, N., McInnes, I. B., Siebert, S. The role for JAK inhibitors in the treatment of immune- mediated rheumatic and related conditions. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 148 (4), 941-952 (2021).
- Shaw, T., et al. P220 Long-term safety profile of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, or ankylosing spondylitis. Rheumatology. 61, 133 (2022).
- Keeling, S., Maksymowych, W. P. JAK inhibitors, psoriatic arthritis, and axial spondyloarthritis: a critical review of clinical trials. Expert Review of Clinical Immunology. 17 (7), 701-715 (2021).
- Fleischmann, R., et al. Safety and efficacy of elsubrutinib or upadacitinib alone or in combination (ABBV-599) in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to biological therapies: a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet Rheumatology. 4 (6), e395-e406 (2022).
- Stamatis, P., Bogdanos, D. P., Sakka, L. I. Upadacitinib tartrate in rheumatoid arthritis. Drugs of Today. 56 (11), 723-732 (2020).
- Rubbert-Roth, A., et al. Trial of upadacitinib or abatacept in rheumatoid arthritis. The New England Journal of Medicine. 383 (16), 1511-1521 (2020).
- Asfour, L., Getsos Colla, T., Moussa, A., Sinclair, R. D. Concurrent chronic alopecia areata and severe atopic dermatitis successfully treated with upadacitinib. International Journal of Dermatology. 61 (11), e416-e417 (2022).
- Cantelli, M., et al. Upadacitinib improved alopecia areata in a patient with atopic dermatitis: A case report. Dermatologic Therapy. 35 (4), e15346 (2022).
- Traves, P. G., et al. JAK selectivity and the implications for clinical inhibition of pharmacodynamic cytokine signalling by filgotinib, upadacitinib, tofacitinib and baricitinib. Annals of the Rheumatic Diseases. 80 (7), 865-875 (2021).
- Rozema, M. J., et al. Development of a scalable enantioselective synthesis of JAK inhibitor upadacitinib. Organic Process Research & Development. 26 (3), 949-962 (2022).
- Wynn, J. P., Hanchar, R., Kleff, S., Senyk, D., Tiedje, T. Biobased technology commercialization: the importance of lab to pilot scale-up. Metabolic Engineering for Bioprocess Commercialization. , 101-119 (2016).
- Tang, C., et al. . Influenza virus replication inhibitor and use thereof. , (2020).
- Ren, Q., et al. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof. Center for Biotechnology Information. , (2020).
- Van Epps, S., et al. Design and synthesis of tricyclic cores for kinase inhibition. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (3), 693-698 (2013).
- Paul, F., Patt, J., Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds. Reaction intermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling of aryl halides and tin amides. Journal of the American Chemical Society. 116 (13), 5969-5970 (1994).
- Zhou, T., Ji, C. L., Hong, X., Szostak, M. Palladium-catalyzed decarbonylative Suzuki-Miyaura cross-coupling of amides by carbon-nitrogen bond activation. Chemical Science. 10 (42), 9865-9871 (2019).
- Sain, S., Jain, S., Srivastava, M., Vishwakarma, R., Dwivedi, J. Application of palladium-catalyzed cross-coupling reactions in organic synthesis. Current Organic Synthesis. 16 (8), 1105-1142 (2019).
- Takale, B. S., Kong, F. Y., Thakore, R. R. Recent applications of Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura and Buchwald-Hartwig couplings in pharmaceutical process chemistry. Organics. 3 (1), 1-21 (2021).
