Preparazione scalata di un intermedio di upatinib, ACT051-3
Summary
Qui, presentiamo un protocollo per la sintesi su larga scala del terz-butile intermedio (5-toluenesulfonil-5h-pirrolo [2,3-b] pirazina-2-il) carbammato (ACT051-3) di Upatinib.
Abstract
Upatinib, un farmaco inibitore della chinasi Janus, è stato sviluppato da una società biotecnologica per il trattamento delle malattie immunitarie. Il composto terz-butile (5-toluenesulfonil-5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-2-il) carbammato (ACT051-3) è un importante intermedio di Upatinib. Ad oggi, la produzione industriale costante di questo composto intermedio (ACT051-3) non è stata segnalata. In questo studio, abbiamo descritto il metodo di sintesi specifico e il processo del composto ACT051-3 in termini di sintesi di laboratorio, scale-up pilota e produzione industriale. Durante l’esplorazione del percorso di processo per ACT051-3, sono state apportate molte modifiche e miglioramenti appropriati alle condizioni di reazione, portando infine allo sviluppo di successo del processo di produzione industriale ottimale per ACT051-3. Il tempo di reazione è stato quasi raddoppiato modificando lo stato del carbonato di potassio coinvolto nella reazione, che ha notevolmente migliorato l’efficienza della reazione. Inoltre, introducendo N,N-diisopropiletilammina (DIPEA) nella reazione, la quantità del costoso catalizzatore Pd(OAc)2 è stata ridotta di 2,5 volte, riducendo significativamente i costi di produzione, confermando la fattibilità di questo percorso di processo e la produzione industriale di ACT051-3 e soddisfacendo la domanda del mercato per questo importante intermedio.
Introduction
Upatinib è diventato un inibitore della Janus chinasi 1 (JAK1) popolare a livello mondiale per il trattamento dei disturbi immunitari negli ultimi anni 1,2. Questo farmaco ha dimostrato significativi effetti terapeutici sull’artrite psoriasica (PsA)3,4, artrite reumatoide (RA)5,6,7, e dermatite atopica (AD)8,9. Inoltre, grazie alla sua elevata selettività10, Upatinib ha una vasta gamma di applicazioni cliniche. Il carbammato di terz-butile (5-tosil-5h-pirolo [2,3-b] pirazina-2-il) (ACT051-3) è un importante intermedio di Upatinib. I suoi principali componenti strutturali sono l’anello pirrolico e l’anello pirazinico, che possono essere utilizzati nella preparazione di nuovi inibitori delle chinasi triciclici contenenti azoto per il trattamento di malattie immunitarie e tumorali11.
Lo scale-up pilota è uno scale-up di medie dimensioni (50x-100x) del percorso di processo e delle condizioni determinate dallo studio pilota di laboratorio, seguito da test di processo, indagini industriali e ottimizzazione per determinare le migliori condizioni operative e di produzione industriale12.
Allo stato attuale, le vie di sintesi di laboratorio per questo composto intermedio (ACT051-3) sono state riportate, ma sono state eseguite solo su piccola scala a causa di problemi di bassa resa, reazioni complesse e requisiti elevati delle apparecchiature, che hanno ancora molto spazio per essere ottimizzate11,13,14,15. Tuttavia, al momento non è stato segnalato alcun percorso di processo per lo scale-up pilota e la produzione industriale del composto intermedio ACT051-3.
Pertanto, in questo studio, abbiamo studiato lo scale-up pilota e il percorso di produzione del composto ACT051-3, con riferimento alle vie sintetiche di laboratorio meglio riportate. Rispetto alla via di sintesi originale di laboratorio, sono stati apportati molti aggiustamenti e miglioramenti appropriati alle condizioni di reazione e sono stati studiati altri fattori che possono influenzare i risultati della reazione. Infine, sono stati identificati i parametri di processo più adatti per il percorso ottimale e abbiamo ottenuto un percorso di processo semplice da utilizzare, a basso costo e rispettoso dell’ambiente, adatto allo scale-up pilota e alla produzione di ACT051-3.
Protocol
Representative Results
Discussion
Le condizioni di reazione della sintesi, tra cui la temperatura di reazione, il tempo, la selezione dei reagenti di reazione e il rapporto tra i materiali, influenzano la fattibilità della reazione, le rese, la purezza e il costo di produzione, in particolare per la produzione su larga scala.
Nella sintesi di laboratorio di ACT051-2, TsCl in forma liquida (disciolto in DMF; passo 1.1.3) può essere utilizzato nella reazione; tuttavia, non è adatto per la sintesi pilota su scala o la produzio…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Non ci sono riconoscimenti da menzionare qui.
Materials
| 2-bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | 19120110 | |
| 1,4-dioxane | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| 1H NMR | Bruker AVIII 500 | ||
| 37% chloride acid molecular grade | NEON | 02618 NEON | |
| 4-toluenesulfonyl chloride (TsCl) | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | AR A2010137 | |
| Anti-Chicken IgY (H+L), highly cross-adsorbed, CF 488A antibody produced in donkey | Sigma-Aldrich | SAB4600031 | |
| Anti-mouse IgG (H+L), F(ab′)2 | Sigma-Aldrich | SAB4600388 | |
| BD FACSCanto II | BD Biosciences | BF-FACSC2 | |
| BD FACSDiva CS&T research beads (CS&T research beads) | BD Biosciences | 655050 | |
| BD FACSDiva software 7.0 | BD Biosciences | 655677 | |
| Bovine serum albumin | Sigma-Aldrich | A4503 | |
| Centrifuge 5702 R | Eppendorf | Z606936 | |
| Circulating water vacuum pump | Guangzhou Zhiyan Instrument Co., Ltd | SHZ-D( ) |
|
| CML latex, 4% w/v | Invitrogen | C37253 | |
| Diatomite | Guangzhou Qishuo Chemical Co., Ltd. | / | |
| Double cone rotary vacuum dryer | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | SZE-500T | |
| enamel kettle | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | CS-03-002 | 1000L / 2000L |
| heptane | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| HPLC | Guangzhou aoyi Technology Trading Co., Ltd | LC-2030C 3D | |
| Large scale rotary evaporators | Guangzhou Xingshuo Instrument Co.,Ltd. | RE-2002 | |
| Low temperature and constant temperature stirring reaction bath | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | XHDHJF-3005 | |
| Low temperature coolant circulating pump | Guangzhou Jincheng Scientific Instrument Co., Ltd | XHDLSB-5/25 | |
| Megafuge 8R | Thermo Scientific | TS-HM8R | |
| N, N-Diisopropyl ethylamine (DIPEA) | Apicci Pharm | General Reagent | |
| N-dimethylformamide (DMF) | Guangzhou bell Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Octanoid acid | Sigma-Aldrich | O3907 | |
| Pd(OAc)2 | Xi'an Catalyst New Materials Co.,ltd. | 200704 | |
| Phosphate buffered saline | Sigma-Aldrich | 1003335620 | |
| Potassium carbonate (K2CO3) | Guangzhou Zhonghua Trade Co.,Ltd. | General Reagent | |
| Tert amyl alcohol | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| tert-Butyl carbamate | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| Thermo Mixer Heat/Cool | KASVI | K80-120R | |
| toluene | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Vacuum drying oven | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | DZF-6090 | |
| Water | / | / | |
| Xantphos | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | Asp20-44892 |
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