Opgeschaalde voorbereiding van een tussenproduct van upatinib, ACT051-3
Summary
Hier presenteren we een protocol voor de opgeschaalde synthese van het intermediaire tert-butyl (5-tolueensulfonyl-5h-pyrrol [2,3-b] pyrazine-2-yl) carbamaat (ACT051-3) van Upatinib.
Abstract
Upatinib, een Januskinaseremmer, is ontwikkeld door een biotechbedrijf om immuunziekten te behandelen. De verbinding tert-butyl (5-tolueensulfonyl-5h-pyrrol [2,3-b] pyrazine-2-yl) carbamaat (ACT051-3) is een belangrijk tussenproduct van Upatinib. Tot op heden is de gestage industriële productie van deze tussenverbinding (ACT051-3) niet gemeld. In deze studie beschreven we de specifieke synthesemethode en het proces van de verbinding ACT051-3 in termen van laboratoriumsynthese, pilot-opschaling en industriële productie. Tijdens de verkenning van de procesroute voor ACT051-3 werden veel passende aanpassingen en verbeteringen aangebracht in de reactieomstandigheden, wat uiteindelijk leidde tot de succesvolle ontwikkeling van het optimale industriële productieproces voor ACT051-3. De reactietijd werd bijna verdubbeld door de toestand van het kaliumcarbonaat dat betrokken was bij de reactie te veranderen, wat de reactie-efficiëntie aanzienlijk verbeterde. Bovendien werd door de introductie van N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) in de reactie de hoeveelheid van de dure katalysator Pd(OAc)2 2,5-voudig verminderd, waardoor de productiekosten aanzienlijk werden verlaagd, de haalbaarheid van deze procesroute en de industriële productie van ACT051-3 werd bevestigd en aan de marktvraag naar dit belangrijke tussenproduct werd voldaan.
Introduction
Upatinib is de afgelopen jaren uitgegroeid tot een wereldwijd populaire Janus kinase 1 (JAK1) remmer voor de behandeling van immuunstoornissen 1,2. Dit geneesmiddel heeft significante therapeutische effecten aangetoond op psoriaticartritis (PsA)3,4, reumatoïde artritis (RA)5,6,7 en atopische dermatitis (AD)8,9. Bovendien heeft Upatinib vanwege zijn hoge selectiviteit10 een breed scala aan klinische toepassingen. Tert-butyl (5-tosyl-5h-pyrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl) carbamaat (ACT051-3) is een belangrijk tussenproduct van Upatinib. De belangrijkste structurele componenten zijn de pyrroolring en de pyrazinering, die kunnen worden gebruikt bij de bereiding van nieuwe stikstofbevattende tricyclische kinaseremmers voor de behandeling van immuun- en tumorziekten11.
Pilot scale-up is een middelgrote scale-up (50x-100x) van de procesroute en -omstandigheden bepaald door de laboratorium pilotstudie, gevolgd door procestesten, industrieel onderzoek en optimalisatie om de beste industriële productie- en bedrijfsomstandigheden te bepalen12.
Op dit moment zijn de laboratoriumsyntheseroutes voor deze tussenverbinding (ACT051-3) gerapporteerd, maar ze zijn slechts op kleine schaal uitgevoerd vanwege problemen met een lage opbrengst, complexe reacties en hoge apparatuurvereisten, die nog veel ruimte hebben om te worden geoptimaliseerd11,13,14,15. Er is op dit moment echter geen procesroute gemeld voor pilot scale-up en industriële productie van de tussenverbinding ACT051-3.
Daarom hebben we in deze studie de pilot opschaling en productieroute van de verbinding ACT051-3 onderzocht, met verwijzing naar de beter gerapporteerde laboratorium synthetische routes. In vergelijking met de oorspronkelijke laboratoriumsyntheseroute werden veel passende aanpassingen en verbeteringen aangebracht in de reactieomstandigheden en werden andere factoren onderzocht die de reactieresultaten kunnen beïnvloeden. Ten slotte werden de meest geschikte procesparameters voor de optimale route geïdentificeerd en verkregen we een procesroute die eenvoudig te bedienen, goedkoop en milieuvriendelijk is, die geschikt is voor de pilot-opschaling en productie van ACT051-3.
Protocol
Representative Results
Discussion
De reactiecondities van synthese, waaronder reactietemperatuur, tijd, de selectie van reactiereagentia en de verhouding van materialen, beïnvloeden de haalbaarheid van de reactie, opbrengsten, zuiverheid en productiekosten, vooral voor het opschalen van de productie.
In de laboratoriumsynthese van ACT051-2 kan TsCl in vloeibare vorm (opgelost in DMF; stap 1.1.3) worden gebruikt om in de reactie; het is echter niet geschikt voor pilot scale-up synthese of industriële productie, omdat het gebr…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Er zijn hier geen erkenningen te noemen.
Materials
| 2-bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | 19120110 | |
| 1,4-dioxane | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| 1H NMR | Bruker AVIII 500 | ||
| 37% chloride acid molecular grade | NEON | 02618 NEON | |
| 4-toluenesulfonyl chloride (TsCl) | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | AR A2010137 | |
| Anti-Chicken IgY (H+L), highly cross-adsorbed, CF 488A antibody produced in donkey | Sigma-Aldrich | SAB4600031 | |
| Anti-mouse IgG (H+L), F(ab′)2 | Sigma-Aldrich | SAB4600388 | |
| BD FACSCanto II | BD Biosciences | BF-FACSC2 | |
| BD FACSDiva CS&T research beads (CS&T research beads) | BD Biosciences | 655050 | |
| BD FACSDiva software 7.0 | BD Biosciences | 655677 | |
| Bovine serum albumin | Sigma-Aldrich | A4503 | |
| Centrifuge 5702 R | Eppendorf | Z606936 | |
| Circulating water vacuum pump | Guangzhou Zhiyan Instrument Co., Ltd | SHZ-D( ) |
|
| CML latex, 4% w/v | Invitrogen | C37253 | |
| Diatomite | Guangzhou Qishuo Chemical Co., Ltd. | / | |
| Double cone rotary vacuum dryer | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | SZE-500T | |
| enamel kettle | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | CS-03-002 | 1000L / 2000L |
| heptane | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| HPLC | Guangzhou aoyi Technology Trading Co., Ltd | LC-2030C 3D | |
| Large scale rotary evaporators | Guangzhou Xingshuo Instrument Co.,Ltd. | RE-2002 | |
| Low temperature and constant temperature stirring reaction bath | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | XHDHJF-3005 | |
| Low temperature coolant circulating pump | Guangzhou Jincheng Scientific Instrument Co., Ltd | XHDLSB-5/25 | |
| Megafuge 8R | Thermo Scientific | TS-HM8R | |
| N, N-Diisopropyl ethylamine (DIPEA) | Apicci Pharm | General Reagent | |
| N-dimethylformamide (DMF) | Guangzhou bell Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Octanoid acid | Sigma-Aldrich | O3907 | |
| Pd(OAc)2 | Xi'an Catalyst New Materials Co.,ltd. | 200704 | |
| Phosphate buffered saline | Sigma-Aldrich | 1003335620 | |
| Potassium carbonate (K2CO3) | Guangzhou Zhonghua Trade Co.,Ltd. | General Reagent | |
| Tert amyl alcohol | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| tert-Butyl carbamate | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| Thermo Mixer Heat/Cool | KASVI | K80-120R | |
| toluene | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Vacuum drying oven | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | DZF-6090 | |
| Water | / | / | |
| Xantphos | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | Asp20-44892 |
References
- Kerschbaumer, A., et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: a systematic literature research. RMD Open. 6 (3), e001374 (2020).
- Fragoulis, G. E., Brock, J., Basu, N., McInnes, I. B., Siebert, S. The role for JAK inhibitors in the treatment of immune- mediated rheumatic and related conditions. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 148 (4), 941-952 (2021).
- Shaw, T., et al. P220 Long-term safety profile of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, or ankylosing spondylitis. Rheumatology. 61, 133 (2022).
- Keeling, S., Maksymowych, W. P. JAK inhibitors, psoriatic arthritis, and axial spondyloarthritis: a critical review of clinical trials. Expert Review of Clinical Immunology. 17 (7), 701-715 (2021).
- Fleischmann, R., et al. Safety and efficacy of elsubrutinib or upadacitinib alone or in combination (ABBV-599) in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to biological therapies: a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet Rheumatology. 4 (6), e395-e406 (2022).
- Stamatis, P., Bogdanos, D. P., Sakka, L. I. Upadacitinib tartrate in rheumatoid arthritis. Drugs of Today. 56 (11), 723-732 (2020).
- Rubbert-Roth, A., et al. Trial of upadacitinib or abatacept in rheumatoid arthritis. The New England Journal of Medicine. 383 (16), 1511-1521 (2020).
- Asfour, L., Getsos Colla, T., Moussa, A., Sinclair, R. D. Concurrent chronic alopecia areata and severe atopic dermatitis successfully treated with upadacitinib. International Journal of Dermatology. 61 (11), e416-e417 (2022).
- Cantelli, M., et al. Upadacitinib improved alopecia areata in a patient with atopic dermatitis: A case report. Dermatologic Therapy. 35 (4), e15346 (2022).
- Traves, P. G., et al. JAK selectivity and the implications for clinical inhibition of pharmacodynamic cytokine signalling by filgotinib, upadacitinib, tofacitinib and baricitinib. Annals of the Rheumatic Diseases. 80 (7), 865-875 (2021).
- Rozema, M. J., et al. Development of a scalable enantioselective synthesis of JAK inhibitor upadacitinib. Organic Process Research & Development. 26 (3), 949-962 (2022).
- Wynn, J. P., Hanchar, R., Kleff, S., Senyk, D., Tiedje, T. Biobased technology commercialization: the importance of lab to pilot scale-up. Metabolic Engineering for Bioprocess Commercialization. , 101-119 (2016).
- Tang, C., et al. . Influenza virus replication inhibitor and use thereof. , (2020).
- Ren, Q., et al. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof. Center for Biotechnology Information. , (2020).
- Van Epps, S., et al. Design and synthesis of tricyclic cores for kinase inhibition. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (3), 693-698 (2013).
- Paul, F., Patt, J., Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds. Reaction intermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling of aryl halides and tin amides. Journal of the American Chemical Society. 116 (13), 5969-5970 (1994).
- Zhou, T., Ji, C. L., Hong, X., Szostak, M. Palladium-catalyzed decarbonylative Suzuki-Miyaura cross-coupling of amides by carbon-nitrogen bond activation. Chemical Science. 10 (42), 9865-9871 (2019).
- Sain, S., Jain, S., Srivastava, M., Vishwakarma, R., Dwivedi, J. Application of palladium-catalyzed cross-coupling reactions in organic synthesis. Current Organic Synthesis. 16 (8), 1105-1142 (2019).
- Takale, B. S., Kong, F. Y., Thakore, R. R. Recent applications of Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura and Buchwald-Hartwig couplings in pharmaceutical process chemistry. Organics. 3 (1), 1-21 (2021).
