التحضير الموسع لوسيط من Upatinib ، ACT051-3
Summary
هنا ، نقدم بروتوكولا للتوليف الموسع ل ثلاثي بوتيل الوسيط (5-تولوين سلفونيل -5h-pyrrole [2،3-b] بيرازين -2-يل) كربامات (ACT051-3) من Upatinib.
Abstract
تم تطوير Upatinib ، وهو دواء مثبط لجانوس كيناز ، من قبل شركة للتكنولوجيا الحيوية لعلاج أمراض المناعة. مركب ثلاثي بوتيل (5-تولوين سلفونيل -5h-بيرول [2،3-ب] بيرازين -2-يل) كربامات (ACT051-3) هو وسيط مهم من Upatinib. حتى الآن ، لم يتم الإبلاغ عن الإنتاج الصناعي الثابت لهذا المركب الوسيط (ACT051-3). في هذه الدراسة ، وصفنا طريقة التوليف المحددة وعملية المركب ACT051-3 من حيث التوليف المختبري ، والتوسع التجريبي ، والإنتاج الصناعي. أثناء استكشاف مسار العملية ل ACT051-3 ، تم إجراء العديد من التعديلات والتحسينات المناسبة على ظروف التفاعل ، مما أدى في النهاية إلى التطوير الناجح لعملية الإنتاج الصناعي المثلى ل ACT051-3. تضاعف وقت التفاعل تقريبا عن طريق تغيير حالة كربونات البوتاسيوم المشاركة في التفاعل ، مما أدى إلى تحسين كفاءة التفاعل بشكل كبير. بالإضافة إلى ذلك ، من خلال إدخال N ، N-diisopropylethylamine (DIPEA) إلى التفاعل ، تم تقليل كمية المحفز باهظ الثمن Pd (OAc) 2 بمقدار 2.5 ضعف ، مما أدى إلى خفض تكاليف الإنتاج بشكل كبير ، مما يؤكد جدوى مسار العملية هذا والإنتاج الصناعي ل ACT051-3 ، وتلبية طلب السوق على هذا الوسيط المهم.
Introduction
أصبح Upatinib مثبطا شائعا عالميا ل Janus kinase 1 (JAK1) لعلاج اضطرابات المناعة في السنوات الأخيرة 1,2. أظهر هذا الدواء آثارا علاجية كبيرة على التهاب المفاصل الصدفي (PsA) 3،4 ، والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA) 5،6،7 ، والتهاب الجلد التأتبي (AD) 8،9. بالإضافة إلى ذلك ، نظرا لانتقائيتهاالعالية 10 ، فإن Upatinib لديها مجموعة واسعة من التطبيقات السريرية. تيرت بوتيل (5-توسيل-5h-بيرولو [2،3-ب] بيرازين-2-يل) كاربامات (ACT051-3) هو وسيط مهم من Upatinib. مكوناته الهيكلية الرئيسية هي حلقة pyrrole وحلقة pyrazine ، والتي يمكن استخدامها في إعداد مثبطات كيناز ثلاثية الحلقات تحتوي على النيتروجين لعلاج أمراض المناعة والأورام11.
التوسع التجريبي هو توسيع متوسط الحجم (50x-100x) لمسار العملية والظروف التي تحددها الدراسة التجريبية المختبرية ، يليها اختبار العملية والتحقيق الصناعي والتحسين لتحديد أفضل الإنتاج الصناعي وظروف التشغيل12.
في الوقت الحاضر ، تم الإبلاغ عن طرق التوليف المختبري لهذا المركب الوسيط (ACT051-3) ، ولكن تم إجراؤها فقط على نطاق صغير بسبب مشاكل انخفاض العائد ، والتفاعلات المعقدة ، ومتطلبات المعدات العالية ، والتي لا يزال لديها مساحة كبيرة ليتم تحسينها11،13،14،15. ومع ذلك ، لم يتم الإبلاغ عن أي مسار عملية للتوسيع التجريبي والإنتاج الصناعي للمركب الوسيط ACT051-3 في الوقت الحاضر.
لذلك ، في هذه الدراسة ، قمنا بالتحقيق في التوسع التجريبي ومسار الإنتاج للمركب ACT051-3 ، مع الإشارة إلى الطرق الاصطناعية المختبرية التي تم الإبلاغ عنها بشكل أفضل. بالمقارنة مع مسار التوليف المختبري الأصلي ، تم إجراء العديد من التعديلات والتحسينات المناسبة على ظروف التفاعل ، وتم التحقيق في العوامل الأخرى التي قد تؤثر على نتائج التفاعل. أخيرا ، تم تحديد معلمات العملية الأكثر ملاءمة للمسار الأمثل ، وحصلنا على مسار عملية سهل التشغيل ومنخفض التكلفة وصديق للبيئة ، وهو مناسب للتوسع التجريبي وإنتاج ACT051-3.
Protocol
Representative Results
Discussion
تؤثر ظروف تفاعل التوليف ، بما في ذلك درجة حرارة التفاعل والوقت واختيار كواشف التفاعل ونسبة المواد ، على جدوى التفاعل والغلة والنقاء وتكلفة الإنتاج ، خاصة بالنسبة لتوسيع نطاق الإنتاج.
في التوليف المختبري ل ACT051-2 ، يمكن استخدام TsCl في شكل سائل (مذاب في DMF ؛ الخطوة 1.1.3) في التفاعل …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
لا توجد اعترافات لذكرها هنا.
Materials
| 2-bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | 19120110 | |
| 1,4-dioxane | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| 1H NMR | Bruker AVIII 500 | ||
| 37% chloride acid molecular grade | NEON | 02618 NEON | |
| 4-toluenesulfonyl chloride (TsCl) | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | AR A2010137 | |
| Anti-Chicken IgY (H+L), highly cross-adsorbed, CF 488A antibody produced in donkey | Sigma-Aldrich | SAB4600031 | |
| Anti-mouse IgG (H+L), F(ab′)2 | Sigma-Aldrich | SAB4600388 | |
| BD FACSCanto II | BD Biosciences | BF-FACSC2 | |
| BD FACSDiva CS&T research beads (CS&T research beads) | BD Biosciences | 655050 | |
| BD FACSDiva software 7.0 | BD Biosciences | 655677 | |
| Bovine serum albumin | Sigma-Aldrich | A4503 | |
| Centrifuge 5702 R | Eppendorf | Z606936 | |
| Circulating water vacuum pump | Guangzhou Zhiyan Instrument Co., Ltd | SHZ-D( ) |
|
| CML latex, 4% w/v | Invitrogen | C37253 | |
| Diatomite | Guangzhou Qishuo Chemical Co., Ltd. | / | |
| Double cone rotary vacuum dryer | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | SZE-500T | |
| enamel kettle | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | CS-03-002 | 1000L / 2000L |
| heptane | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| HPLC | Guangzhou aoyi Technology Trading Co., Ltd | LC-2030C 3D | |
| Large scale rotary evaporators | Guangzhou Xingshuo Instrument Co.,Ltd. | RE-2002 | |
| Low temperature and constant temperature stirring reaction bath | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | XHDHJF-3005 | |
| Low temperature coolant circulating pump | Guangzhou Jincheng Scientific Instrument Co., Ltd | XHDLSB-5/25 | |
| Megafuge 8R | Thermo Scientific | TS-HM8R | |
| N, N-Diisopropyl ethylamine (DIPEA) | Apicci Pharm | General Reagent | |
| N-dimethylformamide (DMF) | Guangzhou bell Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Octanoid acid | Sigma-Aldrich | O3907 | |
| Pd(OAc)2 | Xi'an Catalyst New Materials Co.,ltd. | 200704 | |
| Phosphate buffered saline | Sigma-Aldrich | 1003335620 | |
| Potassium carbonate (K2CO3) | Guangzhou Zhonghua Trade Co.,Ltd. | General Reagent | |
| Tert amyl alcohol | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| tert-Butyl carbamate | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| Thermo Mixer Heat/Cool | KASVI | K80-120R | |
| toluene | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Vacuum drying oven | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | DZF-6090 | |
| Water | / | / | |
| Xantphos | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | Asp20-44892 |
References
- Kerschbaumer, A., et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: a systematic literature research. RMD Open. 6 (3), e001374 (2020).
- Fragoulis, G. E., Brock, J., Basu, N., McInnes, I. B., Siebert, S. The role for JAK inhibitors in the treatment of immune- mediated rheumatic and related conditions. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 148 (4), 941-952 (2021).
- Shaw, T., et al. P220 Long-term safety profile of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, or ankylosing spondylitis. Rheumatology. 61, 133 (2022).
- Keeling, S., Maksymowych, W. P. JAK inhibitors, psoriatic arthritis, and axial spondyloarthritis: a critical review of clinical trials. Expert Review of Clinical Immunology. 17 (7), 701-715 (2021).
- Fleischmann, R., et al. Safety and efficacy of elsubrutinib or upadacitinib alone or in combination (ABBV-599) in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to biological therapies: a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet Rheumatology. 4 (6), e395-e406 (2022).
- Stamatis, P., Bogdanos, D. P., Sakka, L. I. Upadacitinib tartrate in rheumatoid arthritis. Drugs of Today. 56 (11), 723-732 (2020).
- Rubbert-Roth, A., et al. Trial of upadacitinib or abatacept in rheumatoid arthritis. The New England Journal of Medicine. 383 (16), 1511-1521 (2020).
- Asfour, L., Getsos Colla, T., Moussa, A., Sinclair, R. D. Concurrent chronic alopecia areata and severe atopic dermatitis successfully treated with upadacitinib. International Journal of Dermatology. 61 (11), e416-e417 (2022).
- Cantelli, M., et al. Upadacitinib improved alopecia areata in a patient with atopic dermatitis: A case report. Dermatologic Therapy. 35 (4), e15346 (2022).
- Traves, P. G., et al. JAK selectivity and the implications for clinical inhibition of pharmacodynamic cytokine signalling by filgotinib, upadacitinib, tofacitinib and baricitinib. Annals of the Rheumatic Diseases. 80 (7), 865-875 (2021).
- Rozema, M. J., et al. Development of a scalable enantioselective synthesis of JAK inhibitor upadacitinib. Organic Process Research & Development. 26 (3), 949-962 (2022).
- Wynn, J. P., Hanchar, R., Kleff, S., Senyk, D., Tiedje, T. Biobased technology commercialization: the importance of lab to pilot scale-up. Metabolic Engineering for Bioprocess Commercialization. , 101-119 (2016).
- Tang, C., et al. . Influenza virus replication inhibitor and use thereof. , (2020).
- Ren, Q., et al. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof. Center for Biotechnology Information. , (2020).
- Van Epps, S., et al. Design and synthesis of tricyclic cores for kinase inhibition. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (3), 693-698 (2013).
- Paul, F., Patt, J., Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds. Reaction intermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling of aryl halides and tin amides. Journal of the American Chemical Society. 116 (13), 5969-5970 (1994).
- Zhou, T., Ji, C. L., Hong, X., Szostak, M. Palladium-catalyzed decarbonylative Suzuki-Miyaura cross-coupling of amides by carbon-nitrogen bond activation. Chemical Science. 10 (42), 9865-9871 (2019).
- Sain, S., Jain, S., Srivastava, M., Vishwakarma, R., Dwivedi, J. Application of palladium-catalyzed cross-coupling reactions in organic synthesis. Current Organic Synthesis. 16 (8), 1105-1142 (2019).
- Takale, B. S., Kong, F. Y., Thakore, R. R. Recent applications of Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura and Buchwald-Hartwig couplings in pharmaceutical process chemistry. Organics. 3 (1), 1-21 (2021).
