Hochskalierte Herstellung eines Zwischenprodukts von Upatinib, ACT051-3
Summary
In dieser Arbeit stellen wir ein Protokoll für die skalierte Synthese des tert.-Butyl-(5-Toluolsulfonyl-5h-pyrrol[2,3-b]pyrazin-2-yl)carbamat (ACT051-3) von Upatinib vor.
Abstract
Upatinib, ein Januskinase-Hemmer, wurde von einem Biotech-Unternehmen zur Behandlung von Immunerkrankungen entwickelt. Die Verbindung tert.-Butyl(5-Toluolsulfonyl-5h-pyrrol[2,3-b]pyrazin-2-yl)carbamat (ACT051-3) ist ein wichtiges Zwischenprodukt von Upatinib. Über die stetige industrielle Produktion dieses Zwischenprodukts (ACT051-3) wurde bisher nicht berichtet. In dieser Studie haben wir die spezifische Synthesemethode und den Prozess der Verbindung ACT051-3 in Bezug auf Laborsynthese, Pilot-Scale-up und industrielle Produktion beschrieben. Während der Erkundung der Prozessroute für ACT051-3 wurden viele entsprechende Anpassungen und Verbesserungen der Reaktionsbedingungen vorgenommen, was schließlich zur erfolgreichen Entwicklung des optimalen industriellen Produktionsprozesses für ACT051-3 führte. Die Reaktionszeit wurde durch die Änderung des Zustands des an der Reaktion beteiligten Kaliumcarbonats nahezu verdoppelt, was die Reaktionseffizienz erheblich verbesserte. Darüber hinaus wurde durch die Einführung von N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA) in die Reaktion die Menge des teuren Katalysators Pd(OAc)2 um das 2,5-fache reduziert, was die Produktionskosten erheblich senkte, was die Machbarkeit dieser Prozessroute und der industriellen Produktion von ACT051-3 bestätigte und die Marktnachfrage nach diesem wichtigen Zwischenprodukt befriedigte.
Introduction
Upatinib hat sich in den letzten Jahren zu einem weltweit beliebten Januskinase-1-Inhibitor (JAK1) zur Behandlung von Immunerkrankungen entwickelt 1,2. Dieses Medikament hat signifikante therapeutische Wirkungen bei Psoriasisarthritis (PsA)3,4, rheumatoider Arthritis (RA)5,6,7 und atopischer Dermatitis (AD)8,9 gezeigt. Darüber hinaus hat Upatinib aufgrund seiner hohen Selektivität10 ein breites Spektrum klinischer Anwendungen. Tert-Butyl-(5-Tosyl-5h-pyrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl)carbamat (ACT051-3) ist ein wichtiges Zwischenprodukt von Upatinib. Seine wichtigsten Strukturbestandteile sind der Pyrrolring und der Pyrazinring, der bei der Herstellung neuer stickstoffhaltiger trizyklischer Kinase-Inhibitoren zur Behandlung von Immun- und Tumorerkrankungen eingesetzt werden kann11.
Pilot-Scale-up ist ein mittelgroßes Scale-up (50x-100x) der Prozessroute und der Bedingungen, die durch die Labor-Pilotstudie ermittelt wurden, gefolgt von Prozesstests, industriellen Untersuchungen und Optimierungen, um die besten industriellen Produktions- und Betriebsbedingungen zu ermitteln12.
Gegenwärtig wurden die Laborsyntheserouten für diese Zwischenverbindung (ACT051-3) beschrieben, aber sie wurden aufgrund von Problemen mit geringer Ausbeute, komplexen Reaktionen und hohen Ausrüstungsanforderungen, die noch viel Raum zur Optimierung haben, nur in kleinem Maßstab durchgeführt 11,13,14,15. Für den Pilot-Scale-up und die industrielle Produktion des Zwischenprodukts ACT051-3 wurde derzeit jedoch keine Prozessroute gemeldet.
Daher haben wir in dieser Studie die Pilot-Scale-up- und Produktionsroute der Verbindung ACT051-3 unter Bezugnahme auf die besser berichteten Syntheserouten im Labor untersucht. Im Vergleich zur ursprünglichen Syntheseroute im Labor wurden viele geeignete Anpassungen und Verbesserungen an den Reaktionsbedingungen vorgenommen und weitere Faktoren untersucht, die die Reaktionsergebnisse beeinflussen können. Schließlich wurden die am besten geeigneten Prozessparameter für die optimale Route identifiziert, und wir erhielten eine Prozessroute, die einfach zu bedienen, kostengünstig und umweltfreundlich ist und für das Pilot-Scale-up und die Produktion von ACT051-3 geeignet ist.
Protocol
Representative Results
Discussion
Die Reaktionsbedingungen der Synthese, einschließlich der Reaktionstemperatur, der Zeit, der Auswahl der Reaktionsreagenzien und des Verhältnisses der Materialien, beeinflussen die Durchführbarkeit der Reaktion, die Ausbeute, die Reinheit und die Produktionskosten, insbesondere bei der Scale-up-Produktion.
Bei der Laborsynthese von ACT051-2 kann TsCl in flüssiger Form (gelöst in DMF; Schritt 1.1.3) verwendet werden, um in der Reaktion zu sein; Es ist jedoch nicht für die Pilotsynthese im…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Es gibt keine Danksagungen, die hier erwähnt werden müssen.
Materials
| 2-bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | 19120110 | |
| 1,4-dioxane | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| 1H NMR | Bruker AVIII 500 | ||
| 37% chloride acid molecular grade | NEON | 02618 NEON | |
| 4-toluenesulfonyl chloride (TsCl) | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | AR A2010137 | |
| Anti-Chicken IgY (H+L), highly cross-adsorbed, CF 488A antibody produced in donkey | Sigma-Aldrich | SAB4600031 | |
| Anti-mouse IgG (H+L), F(ab′)2 | Sigma-Aldrich | SAB4600388 | |
| BD FACSCanto II | BD Biosciences | BF-FACSC2 | |
| BD FACSDiva CS&T research beads (CS&T research beads) | BD Biosciences | 655050 | |
| BD FACSDiva software 7.0 | BD Biosciences | 655677 | |
| Bovine serum albumin | Sigma-Aldrich | A4503 | |
| Centrifuge 5702 R | Eppendorf | Z606936 | |
| Circulating water vacuum pump | Guangzhou Zhiyan Instrument Co., Ltd | SHZ-D( ) |
|
| CML latex, 4% w/v | Invitrogen | C37253 | |
| Diatomite | Guangzhou Qishuo Chemical Co., Ltd. | / | |
| Double cone rotary vacuum dryer | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | SZE-500T | |
| enamel kettle | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | CS-03-002 | 1000L / 2000L |
| heptane | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| HPLC | Guangzhou aoyi Technology Trading Co., Ltd | LC-2030C 3D | |
| Large scale rotary evaporators | Guangzhou Xingshuo Instrument Co.,Ltd. | RE-2002 | |
| Low temperature and constant temperature stirring reaction bath | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | XHDHJF-3005 | |
| Low temperature coolant circulating pump | Guangzhou Jincheng Scientific Instrument Co., Ltd | XHDLSB-5/25 | |
| Megafuge 8R | Thermo Scientific | TS-HM8R | |
| N, N-Diisopropyl ethylamine (DIPEA) | Apicci Pharm | General Reagent | |
| N-dimethylformamide (DMF) | Guangzhou bell Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Octanoid acid | Sigma-Aldrich | O3907 | |
| Pd(OAc)2 | Xi'an Catalyst New Materials Co.,ltd. | 200704 | |
| Phosphate buffered saline | Sigma-Aldrich | 1003335620 | |
| Potassium carbonate (K2CO3) | Guangzhou Zhonghua Trade Co.,Ltd. | General Reagent | |
| Tert amyl alcohol | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| tert-Butyl carbamate | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| Thermo Mixer Heat/Cool | KASVI | K80-120R | |
| toluene | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Vacuum drying oven | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | DZF-6090 | |
| Water | / | / | |
| Xantphos | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | Asp20-44892 |
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