Расширенное получение промежуточного продукта упатиниба, ACT051-3
Summary
Здесь мы представляем протокол расширенного синтеза промежуточного трет-бутила (5-толуолсульфонил-5h-пиррол [2,3-b]пиразин-2-ил) карбамата (ACT051-3) упатиниба.
Abstract
Упатиниб, препарат-ингибитор янус-киназы, был разработан биотехнологической компанией для лечения иммунных заболеваний. Соединение трет-бутил (5-толуолсульфонил-5h-пиррол [2,3-b] пиразин-2-ил) карбамат (ACT051-3) является важным промежуточным продуктом упатиниба. На сегодняшний день об устойчивом промышленном производстве этого промежуточного соединения (ACT051-3) не сообщалось. В этом исследовании мы описали конкретный метод синтеза и процесс синтеза соединения ACT051-3 с точки зрения лабораторного синтеза, пилотного масштабирования и промышленного производства. В ходе исследования технологического маршрута для ACT051-3 было внесено множество соответствующих корректировок и улучшений в условия реакции, что в конечном итоге привело к успешной разработке оптимального промышленного производственного процесса для ACT051-3. Время реакции было почти удвоено за счет изменения состояния карбоната калия, участвующего в реакции, что значительно повысило эффективность реакции. Кроме того, за счет введения в реакцию N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA) количество дорогостоящего катализатора Pd(OAc)2 было уменьшено в 2,5 раза, что значительно снизило производственные затраты, подтвердило осуществимость этого технологического пути и промышленного производства ACT051-3 и удовлетворило рыночный спрос на этот важный промежуточный продукт.
Introduction
В последние годы упатиниб стал всемирно популярным ингибитором янус-киназы 1 (JAK1) для лечения иммунных расстройств 1,2. Этот препарат продемонстрировал значительные терапевтические эффекты при псориатическом артрите (ПСА)3,4, ревматоидном артрите (РА)5,6,7 и атопическом дерматите (АД)8,9. Кроме того, благодаря своей высокой селективности10, Упатиниб имеет широкий спектр клинических применений. Трет-бутил(5-тозил-5h-пироло [2,3-b] пиразин-2-ил) карбамат (ACT051-3) является важным промежуточным продуктом упатиниба. Его основными структурными компонентами являются пиррольное кольцо и пиразиновое кольцо, которые могут быть использованы при получении новых азотсодержащих ингибиторов трицикликкиназы для лечения иммунных и опухолевых заболеваний11.
Пилотное масштабирование — это масштабирование среднего масштаба (50x-100x) технологического маршрута и условий, определенных лабораторным пилотным исследованием, с последующим технологическим тестированием, промышленным исследованием и оптимизацией для определения наилучших промышленных условий производства и эксплуатации12.
В настоящее время сообщалось о путях лабораторного синтеза этого промежуточного соединения (ACT051-3), но они были выполнены только в небольших масштабах из-за проблем с низким выходом, сложными реакциями и высокими требованиями к оборудованию, которые все еще имеют много возможностей для оптимизации11,13,14,15. Однако в настоящее время не сообщалось о технологическом пути для пилотного масштабирования и промышленного производства промежуточного соединения ACT051-3.
Поэтому в этом исследовании мы исследовали пилотное масштабирование и путь производства соединения ACT051-3 со ссылкой на более известные лабораторные синтетические пути. По сравнению с первоначальным лабораторным путем синтеза было внесено много соответствующих корректировок и улучшений в условия реакции, а также исследованы другие факторы, которые могут повлиять на результаты реакции. Наконец, были определены наиболее подходящие параметры процесса для оптимального маршрута, и мы получили технологический маршрут, который прост в эксплуатации, недорог и экологичен, который подходит для пилотного масштабирования и производства ACT051-3.
Protocol
Representative Results
Discussion
Условия реакции синтеза, включая температуру реакции, время, выбор реагентов для реакции и соотношение материалов, влияют на осуществимость реакции, выходы, чистоту и производственные затраты, особенно при масштабировании производства.
В лабораторном синтезе ACT051-2 TsCl в ?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Здесь нет никаких подтверждений, о которых можно было бы упомянуть.
Materials
| 2-bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | 19120110 | |
| 1,4-dioxane | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| 1H NMR | Bruker AVIII 500 | ||
| 37% chloride acid molecular grade | NEON | 02618 NEON | |
| 4-toluenesulfonyl chloride (TsCl) | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | AR A2010137 | |
| Anti-Chicken IgY (H+L), highly cross-adsorbed, CF 488A antibody produced in donkey | Sigma-Aldrich | SAB4600031 | |
| Anti-mouse IgG (H+L), F(ab′)2 | Sigma-Aldrich | SAB4600388 | |
| BD FACSCanto II | BD Biosciences | BF-FACSC2 | |
| BD FACSDiva CS&T research beads (CS&T research beads) | BD Biosciences | 655050 | |
| BD FACSDiva software 7.0 | BD Biosciences | 655677 | |
| Bovine serum albumin | Sigma-Aldrich | A4503 | |
| Centrifuge 5702 R | Eppendorf | Z606936 | |
| Circulating water vacuum pump | Guangzhou Zhiyan Instrument Co., Ltd | SHZ-D( ) |
|
| CML latex, 4% w/v | Invitrogen | C37253 | |
| Diatomite | Guangzhou Qishuo Chemical Co., Ltd. | / | |
| Double cone rotary vacuum dryer | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | SZE-500T | |
| enamel kettle | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | CS-03-002 | 1000L / 2000L |
| heptane | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| HPLC | Guangzhou aoyi Technology Trading Co., Ltd | LC-2030C 3D | |
| Large scale rotary evaporators | Guangzhou Xingshuo Instrument Co.,Ltd. | RE-2002 | |
| Low temperature and constant temperature stirring reaction bath | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | XHDHJF-3005 | |
| Low temperature coolant circulating pump | Guangzhou Jincheng Scientific Instrument Co., Ltd | XHDLSB-5/25 | |
| Megafuge 8R | Thermo Scientific | TS-HM8R | |
| N, N-Diisopropyl ethylamine (DIPEA) | Apicci Pharm | General Reagent | |
| N-dimethylformamide (DMF) | Guangzhou bell Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Octanoid acid | Sigma-Aldrich | O3907 | |
| Pd(OAc)2 | Xi'an Catalyst New Materials Co.,ltd. | 200704 | |
| Phosphate buffered saline | Sigma-Aldrich | 1003335620 | |
| Potassium carbonate (K2CO3) | Guangzhou Zhonghua Trade Co.,Ltd. | General Reagent | |
| Tert amyl alcohol | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| tert-Butyl carbamate | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| Thermo Mixer Heat/Cool | KASVI | K80-120R | |
| toluene | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Vacuum drying oven | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | DZF-6090 | |
| Water | / | / | |
| Xantphos | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | Asp20-44892 |
References
- Kerschbaumer, A., et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: a systematic literature research. RMD Open. 6 (3), e001374 (2020).
- Fragoulis, G. E., Brock, J., Basu, N., McInnes, I. B., Siebert, S. The role for JAK inhibitors in the treatment of immune- mediated rheumatic and related conditions. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 148 (4), 941-952 (2021).
- Shaw, T., et al. P220 Long-term safety profile of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, or ankylosing spondylitis. Rheumatology. 61, 133 (2022).
- Keeling, S., Maksymowych, W. P. JAK inhibitors, psoriatic arthritis, and axial spondyloarthritis: a critical review of clinical trials. Expert Review of Clinical Immunology. 17 (7), 701-715 (2021).
- Fleischmann, R., et al. Safety and efficacy of elsubrutinib or upadacitinib alone or in combination (ABBV-599) in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to biological therapies: a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet Rheumatology. 4 (6), e395-e406 (2022).
- Stamatis, P., Bogdanos, D. P., Sakka, L. I. Upadacitinib tartrate in rheumatoid arthritis. Drugs of Today. 56 (11), 723-732 (2020).
- Rubbert-Roth, A., et al. Trial of upadacitinib or abatacept in rheumatoid arthritis. The New England Journal of Medicine. 383 (16), 1511-1521 (2020).
- Asfour, L., Getsos Colla, T., Moussa, A., Sinclair, R. D. Concurrent chronic alopecia areata and severe atopic dermatitis successfully treated with upadacitinib. International Journal of Dermatology. 61 (11), e416-e417 (2022).
- Cantelli, M., et al. Upadacitinib improved alopecia areata in a patient with atopic dermatitis: A case report. Dermatologic Therapy. 35 (4), e15346 (2022).
- Traves, P. G., et al. JAK selectivity and the implications for clinical inhibition of pharmacodynamic cytokine signalling by filgotinib, upadacitinib, tofacitinib and baricitinib. Annals of the Rheumatic Diseases. 80 (7), 865-875 (2021).
- Rozema, M. J., et al. Development of a scalable enantioselective synthesis of JAK inhibitor upadacitinib. Organic Process Research & Development. 26 (3), 949-962 (2022).
- Wynn, J. P., Hanchar, R., Kleff, S., Senyk, D., Tiedje, T. Biobased technology commercialization: the importance of lab to pilot scale-up. Metabolic Engineering for Bioprocess Commercialization. , 101-119 (2016).
- Tang, C., et al. . Influenza virus replication inhibitor and use thereof. , (2020).
- Ren, Q., et al. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof. Center for Biotechnology Information. , (2020).
- Van Epps, S., et al. Design and synthesis of tricyclic cores for kinase inhibition. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (3), 693-698 (2013).
- Paul, F., Patt, J., Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds. Reaction intermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling of aryl halides and tin amides. Journal of the American Chemical Society. 116 (13), 5969-5970 (1994).
- Zhou, T., Ji, C. L., Hong, X., Szostak, M. Palladium-catalyzed decarbonylative Suzuki-Miyaura cross-coupling of amides by carbon-nitrogen bond activation. Chemical Science. 10 (42), 9865-9871 (2019).
- Sain, S., Jain, S., Srivastava, M., Vishwakarma, R., Dwivedi, J. Application of palladium-catalyzed cross-coupling reactions in organic synthesis. Current Organic Synthesis. 16 (8), 1105-1142 (2019).
- Takale, B. S., Kong, F. Y., Thakore, R. R. Recent applications of Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura and Buchwald-Hartwig couplings in pharmaceutical process chemistry. Organics. 3 (1), 1-21 (2021).
