ウパチニブACT051-3中間体のスケールアップ調製
Summary
ここでは、ウパチニブの中間体tert-ブチル(5-トルエンスルホニル-5H-ピロール[2,3-b]ピラジン-2-イル)カルバメート(ACT051-3)のスケールアップ合成のためのプロトコルを提示します。
Abstract
ヤヌスキナーゼ阻害剤であるウパチニブは、免疫疾患を治療するためにバイオテクノロジー企業によって開発されました。化合物tert-ブチル(5-トルエンスルホニル-5H-ピロール[2,3-b]ピラジン-2-イル)カルバメート(ACT051-3)は、ウパチニブの重要な中間体です。現在まで、この中間体化合物(ACT051-3)の安定した工業生産は報告されていません。本研究では、化合物ACT051-3の具体的な合成方法とプロセスを、実験室合成、パイロットスケールアップ、および工業生産の観点から説明しました。ACT051-3のプロセスルートの探索では、反応条件の適切な調整と改良を重ね、最終的にACT051-3の最適な工業生産プロセスの開発に成功しました。反応に関与する炭酸カリウムの状態を変えることで反応時間がほぼ2倍になり、反応効率が大幅に向上した。さらに、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を反応に導入することにより、高価な触媒Pd(OAc)2の量を2.5 倍に削減し、製造コストを大幅に削減し、このプロセスルートとACT051-3の工業生産の実現可能性を確認し、この重要な中間体に対する市場の需要を満たしました。
Introduction
ウパチニブは、近年、免疫疾患を治療するための世界的に人気のあるヤヌスキナーゼ1(JAK1)阻害剤になりました1,2。この薬剤は、乾癬性関節炎(PsA)3,4、関節リウマチ(RA)5,6,7、およびアトピー性皮膚炎(AD)8,9に対して有意な治療効果を示しています。さらに、その高い選択性10により、ウパチニブは幅広い臨床用途があります。tert-ブチル(5-トシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)カルバメート(ACT051-3)はウパチニブの重要な中間体です。その主な構造成分はピロール環とピラジン環であり、免疫疾患および腫瘍疾患の治療のための新しい窒素含有三環式キナーゼ阻害剤の調製に使用できます11。
パイロットスケールアップは、実験室のパイロット研究によって決定されたプロセスルートと条件の中規模のスケールアップ(50x-100x)であり、その後、プロセステスト、産業調査、および最適化が続き、最良の工業生産と運用条件を決定します12。
現在、この中間体化合物(ACT051-3)のラボ合成ルートが報告されていますが、低収率、複雑な反応、および高い装置要件の問題により、小規模でしか実行されておらず、最適化の余地はまだたくさんあります11,13,14,15。しかし、現在、中間体化合物ACT051-3のパイロットスケールアップおよび工業生産のプロセスルートは報告されていません。
そこで本研究では、化合物ACT051-3のパイロットスケールアップと生産経路を、よりよく報告された実験室での合成経路を参照して調査しました。当初の実験室合成ルートと比較して、反応条件に多くの適切な調整と改善が加えられ、反応結果に影響を与える可能性のある他の要因が調査されました。最終的に、最適ルートに最適なプロセスパラメータが特定され、ACT051-3のパイロットスケールアップと生産に適した、操作が簡単で低コストで環境に優しいプロセスルートが得られました。
Protocol
Representative Results
Discussion
反応温度、時間、反応試薬の選択、材料の比率など、合成の反応条件は、特にスケールアップ生産の場合、反応の実現可能性、収率、純度、および生産コストに影響を与えます。
ACT051-2の実験室合成では、液体形態のTsCl(DMFに溶解;ステップ1.1.3)を反応に使用できます。ただし、この反応に液体TsClを使用すると反応系内の溶媒量が増加し、廃液が増えるため、パイロット?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
ここで言及する謝辞はありません。
Materials
| 2-bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | 19120110 | |
| 1,4-dioxane | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| 1H NMR | Bruker AVIII 500 | ||
| 37% chloride acid molecular grade | NEON | 02618 NEON | |
| 4-toluenesulfonyl chloride (TsCl) | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | AR A2010137 | |
| Anti-Chicken IgY (H+L), highly cross-adsorbed, CF 488A antibody produced in donkey | Sigma-Aldrich | SAB4600031 | |
| Anti-mouse IgG (H+L), F(ab′)2 | Sigma-Aldrich | SAB4600388 | |
| BD FACSCanto II | BD Biosciences | BF-FACSC2 | |
| BD FACSDiva CS&T research beads (CS&T research beads) | BD Biosciences | 655050 | |
| BD FACSDiva software 7.0 | BD Biosciences | 655677 | |
| Bovine serum albumin | Sigma-Aldrich | A4503 | |
| Centrifuge 5702 R | Eppendorf | Z606936 | |
| Circulating water vacuum pump | Guangzhou Zhiyan Instrument Co., Ltd | SHZ-D( ) |
|
| CML latex, 4% w/v | Invitrogen | C37253 | |
| Diatomite | Guangzhou Qishuo Chemical Co., Ltd. | / | |
| Double cone rotary vacuum dryer | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | SZE-500T | |
| enamel kettle | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | CS-03-002 | 1000L / 2000L |
| heptane | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| HPLC | Guangzhou aoyi Technology Trading Co., Ltd | LC-2030C 3D | |
| Large scale rotary evaporators | Guangzhou Xingshuo Instrument Co.,Ltd. | RE-2002 | |
| Low temperature and constant temperature stirring reaction bath | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | XHDHJF-3005 | |
| Low temperature coolant circulating pump | Guangzhou Jincheng Scientific Instrument Co., Ltd | XHDLSB-5/25 | |
| Megafuge 8R | Thermo Scientific | TS-HM8R | |
| N, N-Diisopropyl ethylamine (DIPEA) | Apicci Pharm | General Reagent | |
| N-dimethylformamide (DMF) | Guangzhou bell Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Octanoid acid | Sigma-Aldrich | O3907 | |
| Pd(OAc)2 | Xi'an Catalyst New Materials Co.,ltd. | 200704 | |
| Phosphate buffered saline | Sigma-Aldrich | 1003335620 | |
| Potassium carbonate (K2CO3) | Guangzhou Zhonghua Trade Co.,Ltd. | General Reagent | |
| Tert amyl alcohol | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| tert-Butyl carbamate | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| Thermo Mixer Heat/Cool | KASVI | K80-120R | |
| toluene | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Vacuum drying oven | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | DZF-6090 | |
| Water | / | / | |
| Xantphos | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | Asp20-44892 |
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