Préparation à grande échelle d’un intermédiaire d’upatinib, ACT051-3
Summary
Nous présentons ici un protocole pour la synthèse à grande échelle du tert-butyl intermédiaire (5-toluènesulfonyl-5h-pyrrole [2,3-b] pyrazine-2-yl) carbamate (ACT051-3) de l’upatinib.
Abstract
Upatinib, un inhibiteur de Janus kinase, a été développé par une société de biotechnologie pour traiter les maladies immunitaires. Le composé tert-butyl (5-toluènesulfonyl-5h-pyrrole [2,3-b] pyrazine-2-yl) carbamate (ACT051-3) est un intermédiaire important de l’upatinib. À ce jour, la production industrielle stable de ce composé intermédiaire (ACT051-3) n’a pas été signalée. Dans cette étude, nous avons décrit la méthode et le processus de synthèse spécifiques du composé ACT051-3 en termes de synthèse en laboratoire, de mise à l’échelle pilote et de production industrielle. Au cours de l’exploration de la voie de traitement pour ACT051-3, de nombreux ajustements et améliorations appropriés ont été apportés aux conditions de réaction, conduisant finalement au développement réussi du procédé de production industrielle optimal pour ACT051-3. Le temps de réaction a été presque doublé en changeant l’état du carbonate de potassium impliqué dans la réaction, ce qui a grandement amélioré l’efficacité de la réaction. De plus, en introduisant la N,N-diisopropyléthylamine (DIPEA) dans la réaction, la quantité du catalyseur coûteux(OAc)2 a été réduite de 2,5 fois, ce qui a considérablement réduit les coûts de production, confirmant la faisabilité de cette voie de traitement et de la production industrielle d’ACT051-3, et satisfaisant la demande du marché pour cet important intermédiaire.
Introduction
L’upatinib est devenu un inhibiteur de Janus kinase 1 (JAK1) mondialement populaire pour le traitement des troubles immunitaires au cours des dernières années 1,2. Ce médicament a démontré des effets thérapeutiques significatifs sur le rhumatisme psoriasique (RP)3,4, la polyarthrite rhumatoïde (PR)5,6,7 et la dermatite atopique (AD)8,9. De plus, en raison de sa sélectivité élevée10, Upatinib dispose d’un large éventail d’applications cliniques. Le tert-butyl (5-tosyl-5h-pyrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl) carbamate (ACT051-3) est un intermédiaire important de l’upatinib. Ses principaux composants structurels sont le cycle pyrrole et le cycle pyrazine, qui peuvent être utilisés dans la préparation de nouveaux inhibiteurs de kinases tricycliques contenant de l’azote pour le traitement des maladies immunitaires et tumorales11.
La mise à l’échelle pilote est une mise à l’échelle de taille moyenne (50x-100x) de la route et des conditions du procédé déterminées par l’étude pilote en laboratoire, suivie d’essais de procédé, d’une enquête industrielle et d’une optimisation pour déterminer les meilleures conditions de production et d’exploitationindustrielles 12.
À l’heure actuelle, les voies de synthèse en laboratoire pour ce composé intermédiaire (ACT051-3) ont été rapportées, mais elles n’ont été effectuées qu’à petite échelle en raison de problèmes de faible rendement, de réactions complexes et d’exigences élevées en équipement, qui ont encore beaucoup de place pour être optimisées11,13,14,15. Cependant, aucune voie de traitement n’a été signalée pour la mise à l’échelle pilote et la production industrielle du composé intermédiaire ACT051-3 à l’heure actuelle.
Par conséquent, dans cette étude, nous avons étudié la mise à l’échelle pilote et la voie de production du composé ACT051-3, en référence aux voies synthétiques de laboratoire les mieux rapportées. Par rapport à la voie de synthèse initiale en laboratoire, de nombreux ajustements et améliorations appropriés ont été apportés aux conditions de réaction, et d’autres facteurs susceptibles d’affecter les résultats de la réaction ont été étudiés. Enfin, les paramètres de procédé les plus appropriés pour l’itinéraire optimal ont été identifiés et nous avons obtenu un itinéraire de processus simple à utiliser, peu coûteux et respectueux de l’environnement, adapté à la mise à l’échelle pilote et à la production d’ACT051-3.
Protocol
Representative Results
Discussion
Les conditions de réaction de synthèse, y compris la température de réaction, le temps, la sélection des réactifs réactionnels et le rapport des matériaux, affectent la faisabilité de la réaction, les rendements, la pureté et le coût de production, en particulier pour la production à grande échelle.
Dans la synthèse en laboratoire d’ACT051-2, TsCl sous forme liquide (dissous dans le DMF; étape 1.1.3) peut être utilisé dans la réaction; cependant, il ne convient pas à la s…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Il n’y a aucune reconnaissance à mentionner ici.
Materials
| 2-bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | 19120110 | |
| 1,4-dioxane | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| 1H NMR | Bruker AVIII 500 | ||
| 37% chloride acid molecular grade | NEON | 02618 NEON | |
| 4-toluenesulfonyl chloride (TsCl) | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | AR A2010137 | |
| Anti-Chicken IgY (H+L), highly cross-adsorbed, CF 488A antibody produced in donkey | Sigma-Aldrich | SAB4600031 | |
| Anti-mouse IgG (H+L), F(ab′)2 | Sigma-Aldrich | SAB4600388 | |
| BD FACSCanto II | BD Biosciences | BF-FACSC2 | |
| BD FACSDiva CS&T research beads (CS&T research beads) | BD Biosciences | 655050 | |
| BD FACSDiva software 7.0 | BD Biosciences | 655677 | |
| Bovine serum albumin | Sigma-Aldrich | A4503 | |
| Centrifuge 5702 R | Eppendorf | Z606936 | |
| Circulating water vacuum pump | Guangzhou Zhiyan Instrument Co., Ltd | SHZ-D( ) |
|
| CML latex, 4% w/v | Invitrogen | C37253 | |
| Diatomite | Guangzhou Qishuo Chemical Co., Ltd. | / | |
| Double cone rotary vacuum dryer | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | SZE-500T | |
| enamel kettle | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | CS-03-002 | 1000L / 2000L |
| heptane | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| HPLC | Guangzhou aoyi Technology Trading Co., Ltd | LC-2030C 3D | |
| Large scale rotary evaporators | Guangzhou Xingshuo Instrument Co.,Ltd. | RE-2002 | |
| Low temperature and constant temperature stirring reaction bath | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | XHDHJF-3005 | |
| Low temperature coolant circulating pump | Guangzhou Jincheng Scientific Instrument Co., Ltd | XHDLSB-5/25 | |
| Megafuge 8R | Thermo Scientific | TS-HM8R | |
| N, N-Diisopropyl ethylamine (DIPEA) | Apicci Pharm | General Reagent | |
| N-dimethylformamide (DMF) | Guangzhou bell Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Octanoid acid | Sigma-Aldrich | O3907 | |
| Pd(OAc)2 | Xi'an Catalyst New Materials Co.,ltd. | 200704 | |
| Phosphate buffered saline | Sigma-Aldrich | 1003335620 | |
| Potassium carbonate (K2CO3) | Guangzhou Zhonghua Trade Co.,Ltd. | General Reagent | |
| Tert amyl alcohol | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| tert-Butyl carbamate | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| Thermo Mixer Heat/Cool | KASVI | K80-120R | |
| toluene | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Vacuum drying oven | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | DZF-6090 | |
| Water | / | / | |
| Xantphos | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | Asp20-44892 |
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