Xenograft hudmodel til at manipulere humane immunresponser in vivo

Musemodeller bruges ofte til at drage slutninger om menneskelig biologi og sygdom, dels på grund af deres eksperimentelle reproducerbarhed og kapacitet til genetisk manipulation. Musefysiologi rekapitulerer imidlertid ikke fuldstændigt menneskelige organsystemer, især hud, og har derfor begrænsninger for anvendelse som præklinisk model i lægemiddeludvikling¹. Anatomiske forskelle mellem mus og menneskelig hud omfatter forskelle i epiteltykkelser og arkitektur, mangel på murine ekkrine svedkirtler og variationer i hårcykling². Desuden er både immunsystemets medfødte og adaptive arme divergerende mellem de to arter³. Musens hud indeholder en unik immunpopulation af dendritiske epidermale T-celler (DETC’er), har en højere overflod af dermale γδ T-celler og varierer i immuncelleundergruppelokalisering sammenlignet med humant væv⁴. Derfor drager eksperimentelle fund vedrørende human hudbiologi og betændelse fordel af validering med humant væv. Mens in vitro – og organoidkultursystemer er almindeligt anvendte værktøjer til at studere humant væv, er disse systemer begrænset af fraværende eller ufuldstændig immunrekonstitution og manglende forbindelse til perifer vaskulatur⁵. Den humaniserede xenograft hudtransplantationsmodel sigter mod at muliggøre terapeutisk eller biologisk manipulation af immun- og ikke-immunveje i humant væv in vivo.

Den menneskelige hud xenograft model er blevet brugt til at studere hudfysiologi og farmakologi, analysere immunafvisning og reaktioner, dissekere menneskelige hudkræftmekanismer og forstå hudsygdomme og sårheling⁶. Selvom den er anvendelig på flere hudforskningsområder, har xenograft-modellen lavere gennemstrømning end in vitro-undersøgelser og mangler den lette genetiske manipulation, der anvendes i musemodeller. Tidspunkter inden for denne model kan variere fra uger til måneder, og vellykket podning kræver passende faciliteter og udstyr til at udføre disse operationer. Xenograft-modellen leverer imidlertid biologisk og fysiologisk kontekst til eksperimenter, mens organoidkultursystemer, såsom vævseksplanter, ofte kræver replikering af et utal af bevægelige dele, såsom eksogene signaler, med bestemte tidsintervaller⁷. Derfor bruges denne model bedst til yderligere at validere fund observeret in vitro og inden for musemodeller eller til arbejde, der ellers ikke er biologisk muligt. Hensigtsmæssig brug af xenograftmodellen giver en enestående mulighed for at studere og manipulere intakt humant væv in vivo.

Optimering af xenograft hudtransplantationsmodellen har været afhængig af årtiers forskning for at bevare transplantatintegriteten over tid. Kritisk for denne proces er at udnytte den ikke-overvægtige diabetiske (NOD) -scid interleukin-2 gamma chain receptor (NSG) mus, som mangler B og T adaptive immunceller, funktionelle NK-celler og har mangler i makrofag og dendritiske celler⁸. Den immundefekte karakter af disse NSG-værter muliggør transplantation af humane hæmatopoietiske celler, patientafledte kræftformer og hud ^8,9,10. På trods af dette immunsuppressive værtsmiljø er yderligere undertrykkelse af musens neutrofile immunrespons ved administration af anti-GR1 nødvendig for transplantatsucces¹⁰. De største hindringer ved transplantation af intakt væv er infektion, afvisning og vanskeligheder med at genoprette blodgennemstrømningen til transplantatet, hvilket undertiden fører til tab af dermal og epidermal integritet¹¹. Teknikker, herunder administration af anti-FR1 og brug af passende transplantatdybde, forbedrer graftoverlevelsen¹⁰. Omhyggelig optimering gør det muligt at udføre human xenograft hudtransplantationer på NSG-mus med høj effektivitet og overlevelsesrater, der spænder fra 90% -100%.