İnsan Bağışıklık Tepkilerini In Vivo'da Manipüle Etmek için Ksenograft Cilt Modeli

Fare modelleri, kısmen deneysel tekrarlanabilirlikleri ve genetik manipülasyon kapasiteleri nedeniyle, insan biyolojisi ve hastalığı hakkında çıkarımlar yapmak için sıklıkla kullanılır. Bununla birlikte, fare fizyolojisi insan organ sistemlerini, özellikle cildi tamamen özetlemez ve bu nedenle ilaç geliştirmede klinik öncesi bir model olarak kullanım sınırlamaları vardır¹. Fare ve insan derisi arasındaki anatomik farklılıklar arasında epitel kalınlıkları ve mimarisindeki farklılıklar, murin ekrin ter bezlerinin eksikliği ve saç döngüsündeki farklılıklar^{bulunur 2}. Ayrıca, bağışıklık sisteminin hem doğuştan gelen hem de adaptif kolları iki tür arasında farklıdır³. Fare derisi, dendritik epidermal T hücrelerinin (DETC’ler) benzersiz bir bağışıklık popülasyonunu içerir, daha yüksek miktarda dermal γδ T hücresine sahiptir ve insan dokusuna kıyasla bağışıklık hücresi alt kümesi lokalizasyonunda değişir⁴. Bu nedenle, insan derisi biyolojisi ve inflamasyonu ile ilgili deneysel bulgular, insan dokusu ile doğrulamadan yararlanmaktadır. İn vitro ve organoid kültür sistemleri insan dokusunu incelemek için yaygın olarak kullanılan araçlar olsa da, bu sistemler eksik veya eksik immün rekonstrüksiyon ve periferik vaskülatür⁵ ile bağlantı eksikliği ile sınırlıdır. İnsanlaştırılmış ksenograft deri nakli modeli, insan dokularındaki immün ve immün olmayan yolakların in vivo olarak terapötik veya biyolojik manipülasyonuna izin vermeyi amaçlamaktadır.

İnsan derisi ksenograft modeli, cilt fizyolojisi ve farmakolojisini incelemek, bağışıklık reddini ve yanıtlarını analiz etmek, insan derisi kanseri mekanizmalarını incelemek ve cilt hastalıklarını ve yara iyileşmesini anlamak için kullanılmıştır⁶. Cilt araştırmasının birden fazla alanına uygulanabilir olsa da, ksenogreft modeli, in vitro çalışmalardan daha düşük verime sahiptir ve fare modellerinde kullanılan genetik manipülasyon kolaylığından yoksundur. Bu modeldeki zaman noktaları haftalardan aylara kadar değişebilir ve başarılı aşılama, bu ameliyatları gerçekleştirmek için uygun tesis ve ekipman gerektirir. Bununla birlikte, ksenograft modeli deneylere biyolojik ve fizyolojik bağlam sağlarken, doku eksplantları gibi organoid kültür sistemleri genellikle belirli zaman aralıklarında eksojen sinyaller gibi sayısız hareketli parçanın çoğaltılmasını gerektirir⁷. Bu nedenle, bu model en iyi şekilde in vitro ve fare modellerinde gözlemlenen bulguları daha da doğrulamak veya biyolojik olarak mümkün olmayan işler için kullanılır. Ksenograft modelinin uygun kullanımı, bozulmamış insan dokusunu in vivo olarak incelemek ve manipüle etmek için eşsiz bir fırsat sağlar.

Ksenograft cilt nakli modelinin optimizasyonu, zaman içinde greft bütünlüğünü korumak için onlarca yıllık araştırmalara dayanmaktadır. Bu süreç için kritik olan, B ve T adaptif bağışıklık hücrelerinden, fonksiyonel NK hücrelerinden yoksun olan ve makrofaj ve dendritik hücrelerde eksiklikleri olan obez olmayan diyabetik (NOD)-scid interlökin-2 gama zinciri reseptörü (NSG) faresini kullanmaktır⁸. Bu NSG konakçılarının immün yetmezlikli doğası, insan hematopoetik hücrelerinin, hasta kaynaklı kanserlerin ve cildin ^8,9,10 transplantasyonuna izin verir. Bu immünsüpresif konakçı ortama rağmen, anti-GR1 uygulaması ile fare nötrofilik immün yanıtlarının daha fazla baskılanması greft başarısı için gereklidir¹⁰. Sağlam doku naklinde başlıca engeller enfeksiyon, reddetme ve greftten kan akışını yeniden kurmada zorluktur, bazen dermal ve epidermal bütünlüğün kaybına yol açar¹¹. Anti-FR1 uygulaması ve uygun greft derinliğinin kullanımını içeren teknikler greft sağkalımını iyileştirir¹⁰. Titiz optimizasyon, NSG fareleri üzerinde% 90 ila% 100 arasında değişen yüksek verimlilik ve hayatta kalma oranları ile insan ksenograft cilt nakillerinin gerçekleştirilmesini mümkün kılar.