异种移植皮肤模型在体内操纵人类免疫反应

小鼠模型经常被用来推断人类生物学和疾病，部分原因是它们的实验可重复性和遗传操作能力。然而，小鼠生理学并不能完全概括人体器官系统，特别是皮肤，因此在^{药物开发中}用作临床前模型具有局限性1。小鼠和人类皮肤之间的解剖学差异包括上皮厚度和结构的差异，缺乏小鼠内分泌汗腺以及毛发循环^{的变化2。}此外，免疫系统的先天臂和适应性臂在两个物种之间是不同的³。小鼠皮肤含有树突状表皮T细胞（DETCs）的独特免疫群体，具有更高的真皮γδ T细胞丰度，并且与^{人体组织相比}，免疫细胞亚群定位不同4。因此，关于人类皮肤生物学和炎症的实验结果受益于人体组织的验证。虽然 体 外和类器官培养系统是研究人体组织的广泛使用的工具，但这些系统受到缺乏或不完全免疫重建以及与外周脉管系统缺乏联系^{的限制5。}人源化异种移植皮肤移植模型旨在允许对 体内人体组织中的免疫和非免疫途径进行治疗或生物操作。

人体皮肤异种移植模型已被用于研究皮肤生理学和药理学，分析免疫排斥和反应，剖析人类皮肤癌机制，了解皮肤病和^{伤口愈合6}。虽然适用于皮肤研究的多个领域，但异种移植模型的通量低于 体外 研究，并且缺乏小鼠模型中采用的遗传操作的便利性。该模型中的时间点可能从数周到数月不等，成功的移植需要适当的设施和设备来进行这些手术。然而，异种移植模型为实验提供了生物学和生理背景，而类器官培养系统（例如组织外植体）通常需要以特定的时间间隔复制无数的运动部件，例如外源性^信号7。因此，该模型最适合用于进一步验证 在体外 和小鼠模型中观察到的发现，或者用于生物学上不可行的工作。适当使用异种移植模型为研究和操作 体内完整的人体组织提供了独特的机会。

异种移植皮肤移植模型的优化依赖于数十年的研究，以随着时间的推移保持移植物的完整性。这一过程的关键是利用非肥胖糖尿病（NOD）-scid白细胞介素-2γ链受体（NSG）小鼠，该小鼠缺乏B和T适应性免疫细胞，功能性NK细胞，并且在巨噬细胞和树^突状细胞中存在缺陷8。这些NSG宿主的免疫缺陷性质允许移植人造血细胞，患者来源的癌症和皮肤⁸，^9，10。尽管存在这种免疫抑制宿主环境，但通过抗GR1给药对小鼠中性粒细胞免疫反应的额外抑制对于移植成功是必要的¹⁰。移植完整组织的主要障碍是感染、排斥和难以重建流向移植物的血流，有时会导致真皮和表皮完整性的丧失¹¹。包括施用抗FR1和使用适当移植深度在内的技术可提高移植物存活率¹⁰。细致的优化使得对NSG小鼠进行人异种移植皮肤移植成为可能，效率和存活率从90%-100%不等。