מודל Xenograft לעור למניפולציה של תגובות חיסוניות אנושיות in vivo

מודלים של עכברים משמשים לעתים קרובות כדי להסיק מסקנות לגבי ביולוגיה ומחלות אנושיות, בין היתר בשל יכולת השחזור הניסיונית שלהם ויכולת המניפולציה הגנטית שלהם. עם זאת, הפיזיולוגיה של העכבר אינה משחזרת לחלוטין את מערכות האיברים האנושיים, במיוחד את העור, ולכן יש לה מגבלות לשימוש כמודל פרה-קליני בפיתוח תרופות¹. הבדלים אנטומיים בין עור העכבר לעור האדם כוללים הבדלים בעובי האפיתל ובארכיטקטורה, מחסור בבלוטות זיעה מורין אקרין ושינויים במחזור השיער². יתר על כן, הן הזרועות המולדות והן הזרועות הנרכשות של מערכת החיסון שונות בין שני המינים³. עור העכבר מכיל אוכלוסייה חיסונית ייחודית של תאי T אפידרמליים דנדריטיים (DETCs), יש לו שפע גבוה יותר של תאי γδ T עוריים, והוא משתנה בלוקליזציה של תת-קבוצה של תאי מערכת החיסון בהשוואה לרקמות אנושיות⁴. לכן, ממצאים ניסיוניים לגבי ביולוגיה ודלקת של עור האדם נהנים מאימות עם רקמות אנושיות. בעוד שמערכות תרבית חוץ גופית ואורגנואידית נמצאות בשימוש נרחב בכלים לחקר רקמות אנושיות, מערכות אלה מוגבלות על ידי שחזור חיסוני נעדר או לא שלם וחוסר חיבור לכלי הדם ההיקפיים⁵. מודל השתלת העור האנושי של קסנוגרפט נועד לאפשר מניפולציה טיפולית או ביולוגית של מסלולים חיסוניים ולא חיסוניים ברקמות אנושיות in vivo.

מודל קסנוגרפט העור האנושי שימש לחקר פיזיולוגיה ופרמקולוגיה של העור, ניתוח דחייה ותגובות של מערכת החיסון, ניתוח מנגנוני סרטן עור אנושיים והבנת מחלות עור וריפוי פצעים⁶. למרות שהוא ישים לתחומים רבים של מחקר עור, למודל xenograft יש תפוקה נמוכה יותר מאשר למחקרים במבחנה והוא חסר את הקלות של מניפולציה גנטית המשמשת במודלים של עכברים. נקודות הזמן במודל זה עשויות לנוע בין שבועות לחודשים, והשתלה מוצלחת דורשת מתקנים וציוד מתאימים לביצוע ניתוחים אלה. עם זאת, מודל xenograft מספק הקשר ביולוגי ופיזיולוגי לניסויים, בעוד שמערכות תרבית אורגנואידיות, כגון explants רקמות, דורשות לעתים קרובות שכפול של מספר עצום של חלקים נעים, כגון אותות אקסוגניים, במרווחי זמן ספציפיים⁷. לכן, מודל זה מנוצל בצורה הטובה ביותר כדי לאמת עוד יותר ממצאים שנצפו במבחנה ובתוך מודלים של עכברים, או לעבודה שאינה אפשרית ביולוגית אחרת. שימוש נכון במודל xenograft מספק הזדמנות ייחודית לחקור ולתפעל רקמות אנושיות שלמות in vivo.

אופטימיזציה של מודל השתלת העור xenograft הסתמכה על עשרות שנים של מחקר כדי לשמור על שלמות השתל לאורך זמן. קריטי לתהליך זה הוא שימוש בעכבר קולטן שרשרת הגמא (NSG) של סוכרתיים שאינם שמנים (NOD)-scid interleukin-2, אשר חסר תאי חיסון מסתגלים מסוג B ו-T, תאי NK מתפקדים, ויש לו ליקויים במקרופאגים ובתאים דנדריטיים⁸. האופי החיסוני של מארחי NSG אלה מאפשר השתלה של תאים המטופויאטיים אנושיים, סרטן שמקורו בחולה ועור ^8,9,10. למרות הסביבה המארחת המדכאת את מערכת החיסון, דיכוי נוסף של תגובות חיסוניות נויטרופיליות של עכברים על-ידי מתן anti-GR1 נחוץ להצלחת השתל¹⁰. המחסומים העיקריים בהשתלת רקמה שלמה הם זיהום, דחייה וקושי לבסס מחדש את זרימת הדם לשתל, מה שמוביל לעיתים לאובדן שלמות העור והאפידרמיס¹¹. טכניקות הכוללות מתן אנטי-FR1 ושימוש בעומק השתל המתאים משפרות את הישרדות השתל¹⁰. אופטימיזציה קפדנית מאפשרת לבצע השתלות עור של קסנוגרפט אנושי בעכברי NSG עם יעילות גבוהה ושיעורי הישרדות, הנעים בין 90%-100%.