Modèle de peau de xénogreffe pour manipuler les réponses immunitaires humaines in vivo

Les modèles murins sont fréquemment utilisés pour faire des inférences sur la biologie humaine et la maladie, en partie en raison de leur reproductibilité expérimentale et de leur capacité de manipulation génétique. Cependant, la physiologie de la souris ne récapitule pas complètement les systèmes d’organes humains, en particulier la peau, et présente donc des limites pour être utilisée comme modèle préclinique dans le développement de médicaments¹. Les différences anatomiques entre la peau de souris et la peau humaine comprennent des différences d’épaisseurs épithéliales et d’architecture, l’absence de glandes sudoripares eccrines murines et des variations dans le cycle des cheveux². De plus, les bras innés et adaptatifs du système immunitaire divergent entre les deux espèces³. La peau de souris contient une population immunitaire unique de lymphocytes T épidermiques dendritiques (DETC), a une plus grande abondance de cellules T γδ dermiques et varie dans la localisation du sous-ensemble de cellules immunitaires par rapport au tissu humain⁴. Par conséquent, les résultats expérimentaux concernant la biologie de la peau humaine et l’inflammation bénéficient d’une validation avec des tissus humains. Alors que les systèmes de culture in vitro et organoïdes sont des outils largement utilisés pour étudier les tissus humains, ces systèmes sont limités par une reconstitution immunitaire absente ou incomplète et un manque de connexion au système vasculaire périphérique⁵. Le modèle de greffe de peau de xénogreffe humanisée vise à permettre la manipulation thérapeutique ou biologique des voies immunitaires et non immunitaires dans les tissus humains in vivo.

Le modèle de xénogreffe de peau humaine a été utilisé pour étudier la physiologie et la pharmacologie de la peau, analyser le rejet immunitaire et les réponses, disséquer les mécanismes du cancer de la peau humaine et comprendre les maladies de la peau et la cicatrisation des plaies⁶. Bien qu’applicable à de multiples domaines de recherche sur la peau, le modèle de xénogreffe a un débit inférieur à celui des études in vitro et n’a pas la facilité de manipulation génétique utilisée dans les modèles murins. Les périodes de ce modèle peuvent varier de quelques semaines à quelques mois, et une greffe réussie nécessite des installations et un équipement appropriés pour effectuer ces chirurgies. Cependant, le modèle de xénogreffe fournit un contexte biologique et physiologique aux expériences, tandis que les systèmes de culture organoïdes, tels que les explants tissulaires, nécessitent souvent la réplication d’une myriade de pièces mobiles, telles que des signaux exogènes, à des intervalles de temps spécifiques⁷. Par conséquent, il est préférable d’utiliser ce modèle pour valider davantage les résultats observés in vitro et dans des modèles murins, ou pour des travaux qui ne sont pas autrement réalisables sur le plan biologique. L’utilisation appropriée du modèle de xénogreffe offre une occasion unique d’étudier et de manipuler des tissus humains intacts in vivo.

L’optimisation du modèle de greffe de peau de xénogreffe s’est appuyée sur des décennies de recherche pour préserver l’intégrité du greffon au fil du temps. L’utilisation de la souris non obèse diabétique (NOD)-scid à récepteur de la chaîne gamma (NSG) de l’interleukine-2, qui manque de cellules immunitaires adaptatives B et T, de cellules NK fonctionnelles et présente des déficiences en macrophages et en cellules dendritiques⁸. La nature immunodéficiente de ces hôtes NSG permet la transplantation de cellules hématopoïétiques humaines, de cancers dérivés de patients et de peau ^8,9,10. Malgré cet environnement hôte immunosuppresseur, une suppression supplémentaire des réponses immunitaires neutrophiles de la souris par administration d’anti-GR1 est nécessaire pour le succès du greffon¹⁰. Les principaux obstacles à la transplantation de tissus intacts sont l’infection, le rejet et la difficulté à rétablir le flux sanguin vers le greffon, entraînant parfois une perte d’intégrité cutanée et épidermique¹¹. Les techniques telles que l’administration d’anti-FR1 et l’utilisation d’une profondeur de greffe appropriée améliorent la survie du greffon¹⁰. Une optimisation méticuleuse permet d’effectuer des greffes de peau de xénogreffe humaine sur des souris NSG avec des taux d’efficacité et de survie élevés, allant de 90% à 100%.