Xenograft huidmodel om menselijke immuunresponsen in vivo te manipuleren

Muismodellen worden vaak gebruikt om conclusies te trekken over menselijke biologie en ziekte, deels vanwege hun experimentele reproduceerbaarheid en capaciteit voor genetische manipulatie. De fysiologie van muizen vat echter de menselijke orgaansystemen, met name de huid, niet volledig samen en heeft daarom beperkingen voor gebruik als preklinisch model bij de ontwikkeling van geneesmiddelen¹. Anatomische verschillen tussen muis en menselijke huid omvatten verschillen in epitheliale diktes en architectuur, gebrek aan murine eccriene zweetklieren en variaties in haarcyclus². Bovendien verschillen zowel de aangeboren als de adaptieve armen van het immuunsysteem tussen de twee soorten³. Muizenhuid bevat een unieke immuunpopulatie van dendritische epidermale T-cellen (DETC’s), heeft een hogere abundantie van dermale γδ T-cellen en varieert in lokalisatie van immuuncelsubsets in vergelijking met menselijk weefsel⁴. Daarom hebben experimentele bevindingen met betrekking tot menselijke huidbiologie en ontsteking baat bij validatie met menselijk weefsel. Hoewel in vitro en organoïde kweeksystemen op grote schaal worden gebruikt om menselijk weefsel te bestuderen, worden deze systemen beperkt door afwezige of onvolledige immuunreconstitutie en een gebrek aan verbinding met perifere vasculatuur⁵. Het gehumaniseerde xenograft huidtransplantatiemodel heeft tot doel therapeutische of biologische manipulatie van immuun- en niet-immuunroutes in menselijke weefsels in vivo mogelijk te maken.

Het xenograftmodel van de menselijke huid is gebruikt om huidfysiologie en farmacologie te bestuderen, immuunafstoting en -reacties te analyseren, menselijke huidkankermechanismen te ontleden en huidziekten en wondgenezing te begrijpen⁶. Hoewel het xenograftmodel van toepassing is op meerdere gebieden van huidonderzoek, heeft het een lagere doorvoer dan in vitro studies en mist het het gemak van genetische manipulatie dat wordt gebruikt in muismodellen. Tijdspunten binnen dit model kunnen variëren van weken tot maanden, en succesvol enten vereist geschikte faciliteiten en apparatuur om deze operaties uit te voeren. Het xenograftmodel biedt echter biologische en fysiologische context aan experimenten, terwijl organoïde kweeksystemen, zoals weefselexplantaten, vaak een groot aantal bewegende delen, zoals exogene signalen, met specifieke tijdsintervallen vereisen⁷. Daarom kan dit model het best worden gebruikt om bevindingen die in vitro en binnen muismodellen zijn waargenomen, verder te valideren, of voor werk dat anders biologisch niet haalbaar is. Het juiste gebruik van het xenograftmodel biedt een unieke kans om intact menselijk weefsel in vivo te bestuderen en te manipuleren.

Optimalisatie van het xenograft huidtransplantatiemodel is gebaseerd op tientallen jaren van onderzoek om de integriteit van het transplantaat in de loop van de tijd te behouden. Cruciaal voor dit proces is het gebruik van de niet-obese diabetische (NOD) -scid interleukine-2 gammaketenreceptor (NSG) muis, die B- en T-adaptieve immuuncellen, functionele NK-cellen mist en tekortkomingen heeft in macrofaag en dendritische cellen⁸. De immunodeficiënte aard van deze NSG-gastheren maakt de transplantatie van menselijke hematopoëtische cellen, van patiënten afgeleide kankers en huid ^8,9,10 mogelijk. Ondanks deze immunosuppressieve gastheeromgeving is aanvullende onderdrukking van neutrofiele immuunresponsen bij muizen door anti-GR1-toediening noodzakelijk voor transplantaatsucces¹⁰. De belangrijkste obstakels bij het transplanteren van intact weefsel zijn infectie, afstoting en moeilijkheden bij het herstellen van de bloedtoevoer naar het transplantaat, wat soms leidt tot verlies van dermale en epidermale integriteit¹¹. Technieken, waaronder toediening van anti-FR1 en het gebruik van de juiste graftdiepte, verbeteren de overleving van het transplantaat¹⁰. Zorgvuldige optimalisatie maakt het mogelijk om menselijke xenograft huidtransplantaties uit te voeren op NSG-muizen met een hoge efficiëntie en overlevingskansen, variërend van 90% -100%.