in vivoでヒト免疫応答を操作するための異種移植片皮膚モデル

マウスモデルは、実験的な再現性と遺伝子操作の能力のために、人間の生物学と病気についての推論を行うために頻繁に使用されます。しかし、マウス生理学はヒトの臓器系、特に皮膚を完全に再現するものではないため、創薬における前臨床モデルとしての利用には限界があります¹。マウスとヒトの皮膚の解剖学的違いには、上皮の厚さと構造の違い、マウスエクリン汗腺の欠如、およびヘアサイクリングの変化が含まれます²。さらに、免疫系の先天的アームと適応アームの両方が2つの種の間で分岐しています³。マウスの皮膚は、樹状表皮T細胞(DETC)のユニークな免疫集団を含み、真皮γδT細胞の存在量が高く、ヒト組織と比較して免疫細胞サブセットの局在が異なります⁴。したがって、ヒトの皮膚生物学および炎症に関する実験的知見は、ヒト組織による検証の恩恵を受ける。 in vitro およびオルガノイド培養システムは、ヒト組織の研究に広く利用されているツールですが、これらのシステムは、免疫再構成の欠如または不完全、および末梢血管系との関連性の欠如によって制限されています⁵。ヒト化異種移植皮膚移植モデルは、 in vivoでのヒト組織における免疫経路および非免疫経路の治療的または生物学的操作を可能にすることを目的としています。

ヒト皮膚異種移植片モデルは、皮膚生理学と薬理学の研究、免疫拒絶反応と反応の分析、ヒト皮膚がんのメカニズムの解剖、皮膚疾患と創傷治癒の理解に利用されています⁶。皮膚研究の複数の分野に適用できますが、異種移植片モデルは in vitro 研究よりもスループットが低く、マウスモデルで採用されている遺伝子操作の容易さに欠けています。このモデル内の時点は数週間から数か月の範囲であり、移植を成功させるには、これらの手術を実行するための適切な施設と機器が必要です。しかしながら、異種移植片モデルは実験に生物学的および生理学的文脈を提供するが、組織外植片などのオルガノイド培養系は、しばしば特定の時間間隔で外因性シグナルなどの無数の可動部分を複製すること^{を必要とする7。}したがって、このモデルは、 in vitro およびマウスモデル内で観察された所見をさらに検証するため、または生物学的に実現不可能な研究のために最もよく利用されます。異種移植片モデルの適切な使用は、 in vivoで無傷のヒト組織を研究し、操作するユニークな機会を提供します。

異種移植片皮膚移植モデルの最適化は、移植片の完全性を長期にわたって維持するために数十年の研究に依存してきました。このプロセスに重要なのは、BおよびT適応免疫細胞、機能的なNK細胞を欠き、マクロファージと樹状細胞に欠損している非肥満糖尿病(NOD)-scidインターロイキン-2ガンマ鎖受容体(NSG)マウスを利用することです⁸。これらのNSG宿主の免疫不全の性質は、ヒト造血細胞、患者由来の癌、および皮膚の移植を可能にする^8,9,10。この免疫抑制宿主環境にもかかわらず、抗GR1投与によるマウス好中球免疫応答のさらなる抑制が移植片の成功に必要である¹⁰。無傷の組織を移植する際の主な障害は、感染、拒絶反応、および移植片への血流の再確立の難しさであり、皮膚および表皮の完全性の喪失につながることがあります¹¹。抗FR1の投与および適切な移植深さの使用を含む技術は、移植片生存を改善する¹⁰。綿密な最適化により、NSGマウスにヒト異種移植片皮膚移植を90%〜100%の範囲の高効率と生存率で実施することが可能になります。