Xenograft-Hautmodell zur Manipulation menschlicher Immunantworten in vivo

Mausmodelle werden häufig verwendet, um Rückschlüsse auf die menschliche Biologie und Krankheiten zu ziehen, teilweise aufgrund ihrer experimentellen Reproduzierbarkeit und Fähigkeit zur genetischen Manipulation. Die Physiologie der Maus rekapituliert jedoch menschliche Organsysteme, insbesondere die Haut, nicht vollständig und hat daher Einschränkungen für die Verwendung als präklinisches Modell in der Arzneimittelentwicklung¹. Anatomische Unterschiede zwischen Maus- und menschlicher Haut umfassen Unterschiede in der Epitheldicke und -architektur, das Fehlen von ekkrinen Schweißdrüsen der Maus und Variationen im Haarzyklus². Darüber hinaus unterscheiden sich sowohl die angeborenen als auch die adaptiven Arme des Immunsystems zwischen den beiden Spezies³. Maushaut enthält eine einzigartige Immunpopulation von dendritischen epidermalen T-Zellen (DETCs), hat eine höhere Häufigkeit von dermalen γδ-T-Zellen und variiert in der Lokalisierung von Immunzellen im Vergleich zu menschlichem Gewebe⁴. Daher profitieren experimentelle Erkenntnisse zur menschlichen Hautbiologie und Entzündung von der Validierung mit menschlichem Gewebe. Während In-vitro – und Organoid-Kultursysteme weit verbreitete Werkzeuge zur Untersuchung von menschlichem Gewebe sind, sind diese Systeme durch fehlende oder unvollständige Immunrekonstitution und eine fehlende Verbindung zum peripheren Gefäßsystem begrenzt⁵. Das humanisierte Xenograft-Hauttransplantationsmodell zielt darauf ab, die therapeutische oder biologische Manipulation von Immun- und Nicht-Immunwegen in menschlichem Gewebe in vivo zu ermöglichen.

Das Xenograft-Modell der menschlichen Haut wurde verwendet, um die Hautphysiologie und Pharmakologie zu untersuchen, Immunabstoßung und -reaktionen zu analysieren, menschliche Hautkrebsmechanismen zu analysieren und Hautkrankheiten und Wundheilung zu verstehen⁶. Obwohl das Xenograft-Modell auf mehrere Bereiche der Hautforschung anwendbar ist, hat es einen geringeren Durchsatz als In-vitro-Studien und verfügt nicht über die Leichtigkeit der genetischen Manipulation, die in Mausmodellen verwendet wird. Die Zeitpunkte innerhalb dieses Modells können von Wochen bis Monaten reichen, und eine erfolgreiche Transplantation erfordert geeignete Einrichtungen und Geräte, um diese Operationen durchzuführen. Das Xenograft-Modell liefert jedoch biologischen und physiologischen Kontext für Experimente, während organoide Kultursysteme wie Gewebeexplantate oft die Replikation einer Vielzahl von beweglichen Teilen, wie z. B. exogenen Signalen, in bestimmten Zeitintervallen erfordern⁷. Daher wird dieses Modell am besten verwendet, um Befunde, die in vitro und in Mausmodellen beobachtet wurden, weiter zu validieren oder für Arbeiten, die ansonsten biologisch nicht machbar sind. Die angemessene Verwendung des Xenograft-Modells bietet eine einzigartige Gelegenheit, intaktes menschliches Gewebe in vivo zu untersuchen und zu manipulieren.

Die Optimierung des Xenograft-Hauttransplantationsmodells stützt sich auf jahrzehntelange Forschung, um die Integrität des Transplantats im Laufe der Zeit zu erhalten. Entscheidend für diesen Prozess ist die Verwendung der nicht-adipösen diabetischen (NOD)-scid-Interleukin-2-Gamma-Kettenrezeptor-Maus (NSG), der B- und T-adaptive Immunzellen, funktionelle NK-Zellen fehlen und die Mängel an Makrophagen und dendritischen Zellen aufweist⁸. Die immundefiziente Natur dieser NSG-Wirte ermöglicht die Transplantation von menschlichen hämatopoetischen Zellen, von Patienten abgeleiteten Krebserkrankungen und Haut ^8,9,10. Trotz dieser immunsuppressiven Wirtsumgebung ist eine zusätzliche Unterdrückung der neutrophilen Immunantwort der Maus durch Anti-GR1-Verabreichung für den Transplantaterfolg erforderlich¹⁰. Die Haupthindernisse bei der Transplantation von intaktem Gewebe sind Infektionen, Abstoßungsreaktionen und Schwierigkeiten bei der Wiederherstellung des Blutflusses zum Transplantat, was manchmal zum Verlust der dermalen und epidermalen Integrität führt¹¹. Techniken wie die Verabreichung von Anti-FR1 und die Verwendung einer geeigneten Transplantattiefe verbessern das Überleben des Transplantats¹⁰. Eine sorgfältige Optimierung ermöglicht es, menschliche Xenograft-Hauttransplantationen an NSG-Mäusen mit hoher Effizienz und Überlebensraten von 90% bis 100% durchzuführen.