Bir Entegre, Multi-Modal Ağrı Görev Kullanma Pil Ağrı Algılama ve Tolerans eşikleri Belirlenmesi
Summary
Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.
Abstract
İnsan ağrı modelleri, ilaçların analjezik etkisini değerlendiren bir ilacın farmakoloji hakkında bilgi veren ve potansiyel olarak uygun tedavi popülasyonları tanımlamak yararlıdır. klinik duruma ilişkili olduğu düşünülen tek bir ağrı modeli, etkinlik eksikliği gösteriyor sayede ağrı modellerinde kapsamlı bir pil kullanın ihtiyacı çalışmalarla vurgulanır. Tek bir deneysel model, klinik ağrı karmaşık doğasını taklit edebilir. Burada sunulan entegre, multi-modal ağrı görev pil elektrik stimülasyonu görevi, basınç stimülasyon görevi, soğuk basınç görev, bir termal görev ve inhibitör klimalı ağrı modülasyonu için bir paradigma içeren UVB inflamatuar modeli kapsar. Bunlar insan ağrı modelleri kendi başlarına ve kombine hem yüklem geçerlilik ve güvenilirlik için test edilmiştir ve konu için ve mütevazı bir miktar asgari yükü ile, kısa arka arkaya hızlı bir şekilde, tekrar tekrar kullanılabilirekipman. Bu, bir ilacın tamamen ayırt edilmemiştir ve bir roman veya eylemin denenmemiş mekanizmasıyla ilaç için özellikle yararlıdır, analjezik etki için profilli sağlar.
Introduction
İnsan ağrı modelleri ilacın farmakoloji hakkında bilgi veren ve potansiyel olarak uygun tedavi popülasyonları belirlenmesi, analjezikler değerlendirilmesinde yararlıdır. Oysa alan tutarsız bulgular veren çalışmalar kurtulamadı. Bu farklılıkların nedeni farklı ağrı değerlendirme yöntemleri ve farklı konu popülasyonları 22 kullanımı indirdi edilmiştir. Doğru klinik analjezi tahmin etmek, doğru ağrı modeli gereklidir. 2,13 Bununla birlikte, mekanizma bazlı ağrı model seçimi klinik etkinlik 11 öngörmede birçok hataları yol açmıştır.
klinik duruma ilişkili olduğu düşünülen tek bir ağrı modeli, etkinlik eksikliği gösteriyor sayede ağrı modellerinde kapsamlı bir pil kullanın ihtiyacı çalışmalarla vurgulanır. Tek bir deneysel model, klinik ağrı karmaşık doğasını çoğaltabilirsiniz. Bu nedenle, tek bir ağrı modeli Pharmac taranması için özel olarak kullanılamazklinik ağrının tedavi edilmesi için amaçlanan bir bileşiğin aksiyonu rahatsızlık derecesinde mekanizması. Bundan başka, ağrı modelinde bir panelin kullanımı, bir ilaç tam olarak karakterize ve profilli sağlar. Bu bir roman da etki test edilmemiş mekanizmasına sahip ilaçlar için özellikle yararlıdır.
Hayvan ya da prediktif araştıran olarak hastalığın insan modellerinin geçerliliğini değerlendirmek için çeşitli paradigmalar vardır, eşzamanlı, inşa veya bir model 5 yakınsak, diskriminant, etiyolojik ve yüz geçerliliği. Bir ağrı modeli yüksek değer ve tatmin insan hastalığı daha alakalı daha fazla kriter olarak kabul edilebilir. Ancak, geçerlilik daha basit bir ölçü, bir modelin öngörü geçerlik ve güvenirlik 6 değerlendirmektir.
Erken evre ilaç gelişimi ile bir farmakodinamik ölçüm değerini değerlendirmek için dikkate alınması gereken diğer hususlar da vardır. Değerlendirme olmamalıdırÇok külfetli, çok uzun sürmez ve sonuçlar hızla değerlendirilebilir, otomatik ve güvenli veri toplama arzu edilir olmalıdır. Ayrıca birçok temel konuyu test etme yeteneği aynı anda teknik standart ve iyi 7 karakterize olan ekipman gerektirir.
Diğer uyarılmış ağrı piller varken, onların amaç daha fazla acı sınıflandırılması doğru ve patofizyolojik ağrı mekanizmaları 19 değerlendirmek için yönlendirilir. Yine diğer piller kas ve visseral ağrı 4 ağrı modelleri dahil olmak üzere patofizyoloji geniş bir yelpazede temsil hedefliyoruz. Akut durumlarda test için uygun olmakla birlikte, bunların invaziv sürekli uzun süreler için test için uygundur yapmazlar.
Burada sunulan ağrı modelleri sağlıklı kişilerde ve hastalarda hem de klinik çalışmalar için onları özellikle yararlı hale yukarıda belirtilen kriterlerin çok memnun. p multi-modal ağrı görev pilBurada reddetmiş elektriksel stimülasyon görevi, termal görev ve insan ağrı modelleri burada sunulan olmuştur görevler arasındaki etkileşimlerin yararlanır bir inhibitör klimalı ağrı modülasyonu (ICPM) paradigma içeren basınçlı stimülasyon görevi, soğuk basınç görev, UVB inflamatuar modeli kapsar kendi başlarına ve kombine hem yüklem geçerlilik ve güvenilirlik için test edilmiştir.
Protocol
Representative Results
Discussion
hem yeni ve köklü analjezik, bir profil yaklaşımı, güvenilir ve tahmini multi-modal ağrı modelleri kullanır önerilmiştir. Böyle (örneğin, kapsaisin, sinir büyüme faktörü) kimyasal hiperaljezi veya visseral ağrı modelleri gibi diğer daha ağır ağrı görevleri, aksine, bu protokolde belirtilen ağrı görevleri için minimum yükü ile, kısa arka arkaya hızlı bir şekilde, tekrar tekrar kullanılabilir konu ve ekipman mütevazı bir miktarda. Böyle bu protokolde belirtilen biri olarak ağrı biyomarkerların bir pil kullanarak, (plazma) konsantrasyon-etki ilişkileri bir ilacın farmakolojik aktivite daha iyi tahmin yol oluşturulabilir. Böylece, daha rasyonel seçenekler terapötik bir ilaç etkisi yerine sadece kullanılarak hayvan verileri ve yan etkiler 7 elde edilen maksimum tolere edilen doz ile ilgili olarak yapılabilir.
Bu ağrı modelleri kullanan bir klinik çalışmanın tasarımı dikkatli co ihtiyacınsideration. Söz konusu ağrı modelleri potansiyel analjezik ilaçların taranması için uygun bir zemin sağlarken, diğer faktörler özellikle dikkate farmakolojik ilacın mekanizmaları ve farmakokinetiği 21 alarak göz önünde bulundurulması gerekmektedir. analjezikler araştırma için standart uygulama pozitif kontrol kullanımı dahil ve plasebo kontrollü (durumlarda, dengeli), ve çift-kör randomize çalışmaların tasarlanması, uygulanması gerekir. Ayrıca, ağrı görevleri standart talimatlar ve çevre koşullarına, olgular arasında sürekli yapılmaktadır önemlidir. Görevler örneğin, duyarlılık ya da katkı etkileri, dikkatli bir çalışma tasarımı ve görevlerin tutarlı teslim arasındaki etkileşim riski varken bu en aza indirir. Aslında, bu etkileşimlerin, bir ICPM paradigması içeren bu pilde olanaklar alınır.
Bir çalışmada ağrı görevler için karar verirken,Bu tedavi kolu sayısını veya bir görev tekrarlanır sayısını sınırlandırabilir olarak çalışmanın genel yükü dikkate alınmalıdır. Diğer görevleri kullanılırsa, örneğin, sedasyon veya uyanıklık ölçüleri, bu konu bir çalışma günü içinde gerçekleştirebileceğiniz görevlerin toplam sayısını sınırlayabilir; Sağlıklı erişkin bireylerde dışındaki nüfuslar örneğin ergen ya da kronik ağrı hastaları dahil edilirse bu özellikle doğrudur.
erken ilaç geliştirme geçerliliği ağrı görevleri bir dizi, laboratuvar bulguları ve klinik durumda olanlar köprü, yeni bir ilacın etki mekanizması açısından değerli bilgiler sağlamaktadır, incelenmesi gereken en uygun hasta popülasyonu seçmek için çok önemlidir ve daha yoğun PK / PD modelleme için en uygun nosiseptif testi tespit. PK / PD modeli daha in Developm analjezi ya da yardım zamana bağlı tahmin müdahale ve karşılık vermeyen tanımlamak için kullanılabilirFarklı formülasyonların 12 KBB. Sağlıklı kişilerde ve hastalarda hem de analjezikler karakterize ederek, erken evre gelişimi ve klinikte arasındaki öteleme bağlantı kurulabilir. Aynı zamanda, bu popülasyonlarda 14 ağrı fizyoloji ve patofizyolojide hakkında bilgi sağlamak için de kullanılabilir. Sonunda, bir hastanın ağrı profiline bir ilacın etkinliği profilini bağlamak yeteneği ileride 1 bireyselleştirilmiş tedavi rehberlik yardımcı olabilir.
İnsan ağrı modelleri yeni bileşiklerin analjezik potansiyelini değerlendirmek ve klinik etkinliğini tahmin etmek için kullanılan değerli araçlardır. Bu modellerin uygulanması karmaşık ve çok yönlü olabilir, uygun yürütme ile, bu ağrı modelleri öngörü ve güvenilir sonuçlar sağlayabilir.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Biz Esther Davidse, Michiel Weber, Rens Batist, Joop van Gerven ve bu ağrı görevleri gelişiminde rol oynayan tüm diğer personel teşekkür etmek istiyorum.
Materials
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable | |
References
- Arendt-Nielsen, L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology. Handb.Exp Pharmacol. 227, 79-102 (2015).
- Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and. J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).
- Bergh, I., Jakobsson, E., Sjostrom, B. Worst experiences of pain and conceptions of worst pain imaginable among nursing students. J Adv Nurs. 61 (5), 484-491 (2008).
- Bishop, T., Ballard, A., Holmes, H., Young, A. R., McMahon, S. B. Ultraviolet-B induced inflammation of human skin: characterisation and comparison with traditional models of hyperalgesia. Eur J Pain. 13 (5), 524-532 (2009).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. . Psychopharmacology : the fourth generation of progress. , (1995).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. . Neuropsychopharmacology : the fifth generation of progress. , (2002).
- Cohen, A. F., Burggraaf, J., van Gerven, J. M., Moerland, M., Groeneveld, G. J. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu.Rev Pharmacol Toxicol. 55, 55-74 (2015).
- Eckhardt, K., et al. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain. 76 (1-2), 27-33 (1998).
- Handwerker, H. O., Kobal, G. Psychophysiology of experimentally induced pain. Physiol Rev. 73 (3), 639-671 (1993).
- Jones, S. F., McQuay, H. J., Moore, R. A., Hand, C. W. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain. 34 (2), 117-122 (1988).
- Lotsch, J., Oertel, B. G., Ultsch, A. Human models of pain for the prediction of clinical analgesia. Pain. 155 (10), 2014-2021 (2014).
- Martini, C., Olofsen, E., Yassen, A., Aarts, L., Dahan, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 4 (6), 719-728 (2011).
- Oertel, B. G., Lotsch, J. Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research. Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).
- Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. M. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev. 64 (3), 722-779 (2012).
- Olofsen, E., et al. Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology. 103 (1), 130-139 (2005).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry–a new technique for quantitative sensory testing. Eur.J Pain. 5 (3), 267-277 (2001).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain. 3 (1), 28-37 (2002).
- Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans. Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).
- Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
- Sayre, R. M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization. J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).
- Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).
- Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).
