Определение боли Обнаружение и толерантности Пороги, используя интегрированный мультимодальный боли Задача батареи
Summary
Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.
Abstract
Модели человеческой боли полезны при оценке обезболивающее действие лекарственных средств, предоставление информации о фармакологии препарат, и определить потенциально пригодные терапевтические группы населения. Необходимость использовать комплексную батарею моделей боли подсвечивается исследований посредством чего только одна модель боли, как полагают, связаны с клинической ситуацией, демонстрирует недостаточную эффективность. Ни одна экспериментальная модель не может имитировать сложный характер клинической боли. Интегрированная, мультимодальный батареи боли задача, представленная здесь включает в себя электрическую задачу стимуляции, задача стимуляции давления, холодной задачи прессорная, воспалительный модель UVB, которая включает в себя тепловую задачу и парадигму для тормозных условных боли модуляции. Эти модели человеческой боли были протестированы на предикативной валидности и надежности как в их собственном праве, так и в комбинации, и могут быть использованы повторно, быстро, в короткие последовательности, с минимальным бременем для субъекта и со скромным количествомоборудования. Это позволяет лекарство быть полностью охарактеризованы и профнастил для обезболивающего эффекта, который особенно полезен для препаратов с новым или непроверенной механизмом действия.
Introduction
Модели человеческой боли полезны при оценке анальгетиков, предоставление информации о фармакологии препарат, и выявления потенциально подходящих терапевтических групп населения. Тем не менее, поле страдает от исследований, дающих противоречивые результаты. Причина этих различий было подавлено с использованием различных методов оценки боли и различных предметных групп населения 22. Для того, чтобы правильно предсказать клиническую обезболивание, правильная модель боли необходима. 2,13 Тем не менее, выбор боли модель механизма на основе привело к многих неудач в прогнозировании клинической эффективности 11.
Необходимость использовать комплексную батарею моделей боли подсвечивается исследований посредством чего только одна модель боли, как полагают, связаны с клинической ситуацией, демонстрирует недостаточную эффективность. Ни одна экспериментальная модель не может воспроизвести сложный характер клинической боли. Таким образом, одна модель боли не может использоваться исключительно для скрининга Pharmacтодические механизм действия соединения, предназначенного для лечения клинической боли. Кроме того, использование панели моделей боли позволяет лекарство быть полностью охарактеризован и профилированный. Это особенно полезно для лекарственных средств, которые имеют роман или непроверенную механизм действия.
Существуют различные парадигмы для оценки достоверности животного или человека модели заболевания , такие как исследования можно предсказать, построить, параллельных или сходящимся, дискриминант, этиологическим и валидность модели 5. Модель боли можно считать высшей ценностью и более, имеющих отношение к болезни человека тем больше она удовлетворяет критериям. Тем не менее, более простая мера действия заключается в оценке прогностическую валидность и надежность 6 A модели.
С развитием ранней фазы препарата существуют и другие соображения, которые необходимо принимать во внимание, чтобы оценить значение фармакодинамических измерения. Оценка не должна бытьслишком обременительными, не следует принимать слишком долго, и результаты должны быть быстро анализу, автоматизированный и безопасный сбор данных желательно. Кроме того , возможность протестировать несколько предметов одновременно требует оборудования, которое технически стандартизированы и хорошо охарактеризована 7.
В то время как другие боли , вызываемые батареи существуют, то их цель более направлена к классификации боли и для оценки патофизиологических механизмов боли 19. Тем не менее , другие аккумуляторы стремятся представлять широкий спектр патофизиологии , включая боль моделей для мышечной и висцеральной боли 4. Хотя они подходят для тестирования в острых ситуациях, их инвазивная природа не делает их пригодными для тестирования многократно в течение длительных периодов времени.
Модели боли, представленные здесь удовлетворяют многие из упомянутых выше критериев, что делает их особенно полезными для клинических исследований, как у здоровых и больных. Мультимодальный боль задача батареи, что рвозмущало здесь охватывает электрическую задачу стимуляции, стимуляция давления задачи, холодной задачи прессорная, UVB воспалительное модель, которая включает в себя тепловую задачу и ингибирующая боль обусловлена модуляцией (ВКФМ) парадигма, которая использует преимущества взаимодействия между задачами Модели человеческой боли, представленные здесь были протестированы на предикативной валидности и надежности как в их собственном праве, так и в комбинации.
Protocol
Representative Results
Discussion
Для новых и существующих анальгетиков, так, профилирования подход предлагается, который использует надежные и прогнозирующие модели мультимодальный боли. В отличие от других обременительных задач боли, таких как химического вещества (например, капсаицин, фактор роста нервов) гипералгезии или висцеральных моделей боли, задачи боли , упомянутые в данном протоколе могут быть использованы повторно, быстро, через короткие интервалы времени , с минимальным бременем для предмет и со скромным количеством оборудования. При использовании батареи болевых биомаркеров, таких, как один, упомянутых в данном протоколе, (плазма) концентрация-следственные связи могут быть установлены приводит к лучшей оценке фармакологической активности лекарственного средства в. Таким образом, более рациональный выбор может быть сделан в отношении терапевтического эффекта препарата , а не просто с использованием данных животных и максимально переносимой дозы , полученной от неблагоприятных событий 7.
Дизайн клинического исследования с использованием этих моделей боли требует тщательного сотрудничестваnsideration. В то время как вышеупомянутые модели боли обеспечивают надлежащую основу для скрининга потенциально анальгетики, другие факторы необходимо учитывать, особенно принимая во внимание фармакологические механизмы лекарственного средства и его фармакокинетики 21. Стандартная практика для исследования анальгетики следует применять, в том числе с использованием положительного контроля и разработки исследований, которые рандомизированные (сбалансированы, где это применимо), плацебо-контролируемое, и двойным слепым методом. Кроме того, важно, что болевые задачи выполняются последовательно между субъектами, со стандартными инструкциями и условиями окружающей среды. В то время как существует риск взаимодействия между задачами , например, сенсибилизации или аддитивного эффекта, тщательного дизайна исследования и последовательной доставки задач минимизирует это. На самом деле, один из этих взаимодействий воспользовалось в этой батарее путем включения парадигмы ВКФМ.
При принятии решения включить боль задачи в исследовании,общее бремя исследования следует рассматривать как это может ограничить количество обращения оружия или сколько раз повторяется задача. Если используются другие задачи, например, меры по седации или настороженности, это может ограничить общее количество задач , которые субъект может выполнять в день исследования; это особенно верно , если другие , чем у здоровых взрослых испытуемых населения включены например, подростков или пациентов с хронической болью.
Серия валидированных задач боли на ранних этапах разработки лекарственных средств имеет решающее значение для преодоления результатов в лаборатории и те, в клинической ситуации, дать ценную информацию в отношении механизма действия нового препарата, выбрать наиболее подходящую популяцию пациентов, которые должны быть изучены и установить наиболее подходящий ноцицептивный тест для более моделирования / PD интенсивный PK. моделирование / PD ПК может быть использован для идентификации ответчиков и неответчиков, лучше оценить временной ход обезболивание или помощи в Разработлор различных формулировок 12. Характеризуя анальгетики как у здоровых и больных, может быть установлена трансляционный связь между развитием ранней фазы и клиники. Он также может быть использован для предоставления информации о боли физиологии и патофизиологии в этих популяциях 14. В конце концов, способность связать профиль эффективности лекарственного средства к боли профиля пациента может помочь вести индивидуализированные методы лечения в будущем 1.
Модели человеческой боли являются ценными инструментами, используемыми для оценки обезболивающей потенциал новых соединений и прогнозировать их клиническую эффективность. В то время как реализация этих моделей может быть сложной и многогранной, при надлежащем исполнении, эти модели боли могут обеспечить прогнозирующие и надежные результаты.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Мы хотели бы поблагодарить Эстер Davidse, Michiel Вебер, Rens Батист, Joop ван Gerven и всех других сотрудников, участвующих в развитии этих болевых задач.
Materials
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable | |
References
- Arendt-Nielsen, L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology. Handb.Exp Pharmacol. 227, 79-102 (2015).
- Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and. J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).
- Bergh, I., Jakobsson, E., Sjostrom, B. Worst experiences of pain and conceptions of worst pain imaginable among nursing students. J Adv Nurs. 61 (5), 484-491 (2008).
- Bishop, T., Ballard, A., Holmes, H., Young, A. R., McMahon, S. B. Ultraviolet-B induced inflammation of human skin: characterisation and comparison with traditional models of hyperalgesia. Eur J Pain. 13 (5), 524-532 (2009).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. . Psychopharmacology : the fourth generation of progress. , (1995).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. . Neuropsychopharmacology : the fifth generation of progress. , (2002).
- Cohen, A. F., Burggraaf, J., van Gerven, J. M., Moerland, M., Groeneveld, G. J. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu.Rev Pharmacol Toxicol. 55, 55-74 (2015).
- Eckhardt, K., et al. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain. 76 (1-2), 27-33 (1998).
- Handwerker, H. O., Kobal, G. Psychophysiology of experimentally induced pain. Physiol Rev. 73 (3), 639-671 (1993).
- Jones, S. F., McQuay, H. J., Moore, R. A., Hand, C. W. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain. 34 (2), 117-122 (1988).
- Lotsch, J., Oertel, B. G., Ultsch, A. Human models of pain for the prediction of clinical analgesia. Pain. 155 (10), 2014-2021 (2014).
- Martini, C., Olofsen, E., Yassen, A., Aarts, L., Dahan, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 4 (6), 719-728 (2011).
- Oertel, B. G., Lotsch, J. Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research. Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).
- Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. M. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev. 64 (3), 722-779 (2012).
- Olofsen, E., et al. Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology. 103 (1), 130-139 (2005).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry–a new technique for quantitative sensory testing. Eur.J Pain. 5 (3), 267-277 (2001).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain. 3 (1), 28-37 (2002).
- Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans. Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).
- Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
- Sayre, R. M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization. J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).
- Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).
- Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).
