קביעת איתור כאב ספי סובלנות שימוש משולב, רב מודלי סוללת משימות כאב
Summary
Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.
Abstract
מודלי כאב אנושיים שימושיים בהערכת האפקט משכך כאבים של תרופות, מתן מידע על פרמקולוגיה של תרופה ולזהות אוכלוסיות טיפוליות פוטנציאל מתאימים. הצורך להשתמש סוללה מקיפה של מודלים כאב מודגשת על ידי מחקרים לפיה רק מודל כאב יחיד, חשב מתייחסים למצב הקליני, מדגים חוסר יעילות. לא אחת מודל ניסיוני יכול לחקות את האופי המורכב של כאב קליני. סוללת המשימה המשולבת, רב מודלי כאב המובא כאן מקיפה את משימת גירוי החשמלית, משימת גירוי לחץ, משימת Pressor קרה, המודל הדלקתי UVB הכולל משימה תרמית פרדיגמה עבור אפנון כאב מותנה מעכב. מודלי כאב האנושיים אלה נבדקו עבור תקפות ומהימנות פרדיקטיבית הוא בזכות עצמם או ביחד, וניתן להשתמש בו שוב ושוב, במהירות, ברציפות קצרה, עם ניטל מינימאלי למשתתף בניסוי עם כמות צנועהשל ציוד. זה מאפשר תרופה להתאפיין מלא צדודית עבור אפקט משכך כאבים וזה שימושי במיוחד עבור תרופות עם רומן או מנגנון נבדק פעולה.
Introduction
מודלי כאב אנושיים מועילים בהערכת משככי כאבים, מתן מידע על פרמקולוגיה של תרופה וזיהוי אוכלוסיות טיפוליות מתאימות פוטנציאלי. עם זאת בתחום סובל מחקרי מניב ממצאים עקביים. הסיבה להבדלים אלה כבר הניחה על השימוש בשיטות הערכת כאב שונות ואוכלוסיות בנושא אחרות 22. כדי לחזות קליני שיכוך כאבים בצורה נכונה, מודל הכאב התקין הוא זקוק. 2,13 עם זאת, בחירת מודל כאב מבוסס מנגנון הובילה כשלים רבים בניבוי יעילות קליני 11.
הצורך להשתמש סוללה מקיפה של מודלים כאב מודגשת על ידי מחקרים לפיה רק מודל כאב יחיד, חשב מתייחסים למצב הקליני, מדגים חוסר יעילות. לא אחת מודל ניסיוני יכול לשכפל את האופי המורכב של כאב קליני. לכן, מודל כאב אחד לא יכול לשמש אך ורק להקרין את pharmacמנגנון ological פעולה של תרכובת המיועדת לטיפול בכאב קליני. יתר על כן, שימוש פנל של מודלי כאב מאפשר תרופה להתאפיין מלא צדודית. אפשרות זו שימושית במיוחד עבור תרופות שיש להן רומן או מנגנון נבדק הפעולה.
ישנן פרדיגמות שונות להערכת תוקף חיים או מודלים אנושיים של מחלה כגון חוקר את החזוי, לבנות, במקביל או מתכנסים, מבחין, אטיולוגי, ותוקף פני מודל 5. מודל הכאב יכול להיחשב בעל ערך גבוה יותר ויותר רלוונטי מחלות אנושיות הקריטריונים יותר הוא עונה. עם זאת, במדידה פשוטה יותר של התקפות היא להעריך תוקף הניבוי של מודל ואמינות 6.
עם פיתוח תרופות בשלב מוקדם יש גם שיקולים אחרים שצריכים להילקח בחשבון על מנת להעריך את הערך של מדידת pharmacodynamic. ההערכה אינה צריכה להיותמדי מכביד, לא צריך לקחת יותר מדי זמן, והתוצאות צריכות להיות במהירות להערכה, איסוף נתונים אוטומטי ומאובטח רצוי. גם היכולת לבדוק מספר נושאים במקביל דורשת ציוד כי מבחינה טכנית סטנדרטי היטב מאופיין 7.
בעוד סוללות כאבים אחרות עוררו להתקיים, המטרה שלהם מופנה יותר כלפי סיווג כאב להערכת מנגנוני כאב pathophysiological 19. עם זאת סוללות אחרות שואפות לייצג מגוון רחב של פתופיזיולוגיה כולל דגמי כאב כאבי שרירים קרביים 4. בעוד מתאים בדיקות במצבים חריפים, טבע פולשנית שלהם לא עושה אותם מתאים לבדיקה שוב ושוב לתקופות ארוכות יותר.
המודלים הכאב המובאים כאן לספק רבים מהקריטריונים הנ"ל מה שהופך אותם שימושית במיוחד עבור מחקרים קליניים בשני נושאים בריאים וחולים. סוללת המשימה רבה מודלי כאב הוא pהפרדיגמה התרעם כאן מקיף את מודל דלקתי חשמל גירוי המשימה, משימת גירוי לחץ, משימת Pressor קרה, UVB הכוללת משימה תרמית אפנון כאב מותנה מעכבות (iCPM) שמנצל אינטראקציות בין משימות מודלי הכאב האנושיים המוצג כאן כבר נבדק עבור תקפות ומהימנות פרדיקטיבית הוא בזכות עצמם והן בשילוב.
Protocol
Representative Results
Discussion
לקבלת משככי כאבי רומן ותיקות כאחת, גישת פרופיל מוצעת אשר מנצלת מודלי כאב רב מודלים אמינים חזויים. בניגוד משימות כאבים אחרים מכבידות יותר, כגון כימי (למשל, קפסאיצין, גורמים גדילה עצבית) hyperalgesia או מודלי כאב בטן, משימות הכאב המוזכרות בפרוטוקול זה ניתן להשתמש שוב ושוב, במהירות, ברציפות קצרה, עם ניטל מינימאלי עבור נושא ועם כמות של ציוד צנועה. באמצעות סוללה של סמנים ביולוגיים כאב כמו זה שהוזכר בפרוטוקול זה, (פלזמה) יחסים ותוצאת ריכוז ניתן להקים מוביל אמיד טובים יותר של הפעילות הפרמקולוגית של תרופה. ובכך, החלטות הגיוניות יותר יכולות להתבצע לגבי האפקט הטיפולי של תרופה ולא רק באמצעות נתונים חיים והמנה נסבלת המקסימום הנגזרת תופעות לוואי 7.
העיצוב של מחקר קליני ניצול מודלי כאב אלה צריך שיתוף זהירnsideration. בעוד מודלי הכאב האמורים לספק בסיס מתאים להקרנה במשככי כאבים הפוטנציאלי, גורמים אחרים צריכים להילקח בחשבון, במיוחד בשים לב המנגנונים פרמקולוגיים של התרופה והפרמקוקינטיקה שלה 21. מקובל למחקר משככי כאבים צריך להיות מיושם, כולל השימוש בקרות חיוביות בעיצוב מחקרים נבחרים באופן אקראי (מאוזן, כאשר הדבר ישים), מבוקר פלצבו, ו-סמיות כפולה. יתר על כן, זה קריטי, כי משימות כאב מבוצעות באופן עקבי בין נושאים, עם הוראות סטנדרטיות ותנאים סביבתיים. אמנם יש סיכון של אינטראקציה בין משימות למשל, רגישות או תופעות כתוסף, עיצוב עיון מדוקדק ומסירה עקבית של משימות ממזער זה. למעשה, אחד של אינטראקציות אלה מנוצל על סוללה זו על ידי שילוב הפרדיגמה iCPM.
כאשר מחליטים לכלול משימות כאב מחקר,הנטל הכולל של המחקר צריך להיחשב זה עשוי להגביל את מספר הטיפולים או את מספר הפעמים משימה חוזרת. אם משימות אחרות משמשות, למשל, צעדים של הרגעה או ערנות, זה עלול להגביל את המספר הכולל של משימות נושא יכול לבצע בתוך יום עיון; זה נכון במיוחד אם אוכלוסיות אחרות שנושאם אדם בוגר בריא כלולות למשל, מתבגר או חולים הסובלים מכאב כרוני.
סדרת משימות כאב תוקף מוקדם בפיתוח תרופות חיונית לגשר ממצאים במעבדה ואלה בסיטואציה הקלינית, לספק מידע רב ערך לגבי מנגנון הפעולה של תרופה חדשה, לבחור את אוכלוסיית החולים המתאימה ביותר להיחקר ו לברר את בדיקת nociceptive הרלוונטית ביותר עבור מודלי PD / PK האינטנסיבית יותר. PK / PD דוגמנות יכולה לשמש לזיהוי מגיבים ושאינם מגיבים, להעריך טוב יותר את הזמן כמובן של שיכוך כאבים או סיוע של developmאף אוזן גרון של ניסוחים שונים 12. בכך שהיא מכנה משככי כאבים בשתי נבדקים בריאים וחולים, חיבור translational בין פיתוח שלב מוקדם במרפאה ניתן להקים. היא עשויה גם לשמש כדי לספק מידע על פיזיולוגית כאב והפתופיזיולוגיה באוכלוסיות אלה 14. בסופו של דבר, את היכולת לקשר את פרופיל היעילות של תרופה לפרופיל הכאב של מטופל יכולה לעזור להנחות טיפולים אישית בעתיד 1.
מודלי כאב אנושיים הם כלים חשובים להשתמש כדי להעריך את פוטנציאל כאבים של תרכובות חדשות ולחזות היעילות הקלינית שלהם. בעוד יישום המודלים אלה יכול להיות מורכב ורבי פנים, עם ביצוע נאה, מודלי כאב אלה יכולים לספק תוצאות חיזוי אמינות.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
ברצוננו להודות אסתר Davidse, Michiel וובר, Rens Batist, יופ ואן Gerven וכל צוות אחרים המעורבים בהתפתחות של משימות כאב אלה.
Materials
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable | |
References
- Arendt-Nielsen, L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology. Handb.Exp Pharmacol. 227, 79-102 (2015).
- Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and. J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).
- Bergh, I., Jakobsson, E., Sjostrom, B. Worst experiences of pain and conceptions of worst pain imaginable among nursing students. J Adv Nurs. 61 (5), 484-491 (2008).
- Bishop, T., Ballard, A., Holmes, H., Young, A. R., McMahon, S. B. Ultraviolet-B induced inflammation of human skin: characterisation and comparison with traditional models of hyperalgesia. Eur J Pain. 13 (5), 524-532 (2009).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. . Psychopharmacology : the fourth generation of progress. , (1995).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. . Neuropsychopharmacology : the fifth generation of progress. , (2002).
- Cohen, A. F., Burggraaf, J., van Gerven, J. M., Moerland, M., Groeneveld, G. J. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu.Rev Pharmacol Toxicol. 55, 55-74 (2015).
- Eckhardt, K., et al. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain. 76 (1-2), 27-33 (1998).
- Handwerker, H. O., Kobal, G. Psychophysiology of experimentally induced pain. Physiol Rev. 73 (3), 639-671 (1993).
- Jones, S. F., McQuay, H. J., Moore, R. A., Hand, C. W. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain. 34 (2), 117-122 (1988).
- Lotsch, J., Oertel, B. G., Ultsch, A. Human models of pain for the prediction of clinical analgesia. Pain. 155 (10), 2014-2021 (2014).
- Martini, C., Olofsen, E., Yassen, A., Aarts, L., Dahan, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 4 (6), 719-728 (2011).
- Oertel, B. G., Lotsch, J. Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research. Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).
- Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. M. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev. 64 (3), 722-779 (2012).
- Olofsen, E., et al. Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology. 103 (1), 130-139 (2005).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry–a new technique for quantitative sensory testing. Eur.J Pain. 5 (3), 267-277 (2001).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain. 3 (1), 28-37 (2002).
- Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans. Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).
- Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
- Sayre, R. M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization. J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).
- Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).
- Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).
