Het bepalen van Pain Detectie en tolerantiedrempels Met behulp van een geïntegreerde, multimodale Pain Task Battery
Summary
Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.
Abstract
Menselijke pijnmodellen bruikbaar bij de beoordeling van het analgetisch effect van geneesmiddelen, informatie over farmacologie van een geneesmiddel en identificatie van potentieel geschikte therapeutische populaties. De noodzaak om een batterij van pijnmodellen gebruik wordt benadrukt door studies waarbij slechts één pijnmodel, vermoedelijk betrekking op de klinische situatie toont gebrek aan werkzaamheid. Geen enkele experimentele model kan de complexe aard van de klinische pijn na te bootsen. De geïntegreerde, multi-modale pijn taak batterij hier gepresenteerde omvat de elektrische stimulatie taak, druk stimulatie taak, koude pressor taak, de UVB-inflammatoire model dat een thermische taak en een paradigma voor remmende airconditioning pijnmodulatie omvat. Deze menselijke pijn modellen werden getest predicatieve validiteit en betrouwbaarheid zowel op zichzelf als in combinatie, en herhaaldelijk kan snel worden toegepast, kort na elkaar, met een minimale belasting voor het vak en met een bescheiden hoeveelheidvan de apparatuur. Hierdoor kan een geneesmiddel volledig gekarakteriseerd en geprofileerd voor pijnstillend effect dat bijzonder bruikbaar is voor geneesmiddelen met een nieuw of ongeteste werkingsmechanisme.
Introduction
Menselijke pijnmodellen bruikbaar bij de evaluatie van analgetica, informatie over farmacologie van een geneesmiddel en het identificeren van potentieel geschikte therapeutische populaties. Toch is het gebied wordt geteisterd door studies waardoor inconsistente bevindingen. De reden voor deze verschillen is te schrijven aan het gebruik van verschillende pijn beoordelingsmethoden en ander onderwerp 22 populaties. Om klinische analgesie correct te voorspellen, is het recht pijn model nodig is. 2,13 Toch mechanisme gebaseerde pijn model selectie heeft geleid tot vele mislukkingen in het voorspellen van de klinische werkzaamheid 11.
De noodzaak om een batterij van pijnmodellen gebruik wordt benadrukt door studies waarbij slechts één pijnmodel, vermoedelijk betrekking op de klinische situatie toont gebrek aan werkzaamheid. Geen enkele experimentele model kan de complexe aard van de klinische pijn te repliceren. Daarom pijn model kan niet alleen worden gebruikt voor het screenen Pharmacsche werkingsmechanisme van een verbinding voor de behandeling van klinische pijn. Bovendien is het gebruik van een panel van pijnmodellen kan een geneesmiddel volledig gekarakteriseerd en geprofileerd. Dit is vooral handig voor geneesmiddelen met een nieuw geteste of werkingsmechanisme hebben.
Er zijn verschillende paradigma's voor de beoordeling van de geldigheid van dierlijke of menselijke modellen van de ziekte, zoals het onderzoeken van de voorspellende, bouwen, gelijktijdig of convergente, discriminerende, etiologische, en het gezicht geldigheid van een model 5. Een pijn model kan worden beschouwd als van een hogere waarde en meer relevant zijn voor ziekten bij de mens hoe meer criteria zij voldoet. Echter, een meer eenvoudige maatregel van de geldigheidsduur is om predictieve validiteit en betrouwbaarheid 6 van een model te evalueren.
Bij de vroege fase van geneesmiddelen zijn er ook andere overwegingen waarmee rekening moet worden gehouden met de waarde van een farmacodynamische metingen te beoordelen. De beoordeling mag niette omslachtig, moet niet te lang duren, en de resultaten moeten snel worden evalueerbare, geautomatiseerde en veilige het verzamelen van gegevens wenselijk is. Ook de mogelijkheid om verschillende onderwerpen te testen vereist gelijktijdig apparatuur die technisch gestandaardiseerd en goed gekarakteriseerd 7.
Terwijl andere opgeroepen pijn accu's bestaan, is hun doel meer gericht op de indeling van de pijn en voor de beoordeling van pathofysiologische mechanismen 19 pijn. Toch willen andere batterijen om een breed scala aan pathofysiologie waaronder pijn modellen voor spier- en viscerale pijn 4 vertegenwoordigen. Hoewel geschikt voor het testen in acute situaties, kan de invasieve karakter ze niet geschikt voor het testen herhaald langer maken.
De pijnmodellen hier gepresenteerde aan veel van de bovengenoemde criteria waardoor ze bijzonder bruikbaar voor klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen en patiënten. De multi-modale pijn taak accu die pkwalijk hier omvat de elektrische stimulatie taak, druk stimulatie taak, koude pressor taak, UVB-inflammatoire model dat een thermische taak en een remmende geconditioneerde pijn modulatie (ICBM) paradigma dat gebruik maakt van de interacties tussen de taken van de menselijke pijn modellen die hier gepresenteerd zijn geweest omvat getest op predicatieve validiteit en betrouwbaarheid, zowel in hun eigen recht en in combinatie.
Protocol
Representative Results
Discussion
Voor nieuwe en gevestigde pijnstillers gelijk, is een profilering aanpak voorgesteld die betrouwbaar en voorspellende multimodale pijn modellen gebruikt. In tegenstelling tot andere zwaardere pijn taken, zoals chemische (bv capsaïcine, zenuwgroeifactor) hyperalgesie en viscerale pijn modellen, kan de in dit protocol genoemde pijn taken herhaaldelijk worden gebruikt, snel, kort na elkaar, met een minimale belasting voor de onderwerp en met een geringe hoeveelheid apparatuur. Door een accu pijn biomarkers zoals in dit protocol genoemde ene (plasma) concentratie-effect relaties kunnen worden vastgesteld waardoor betere schatting van farmacologische activiteit van een geneesmiddel. Daardoor kan rationeler keuze worden gemaakt voor het therapeutisch effect van een geneesmiddel in plaats van eenvoudigweg diergegevens en de maximaal getolereerde dosis afgeleid van bijwerkingen 7.
Het ontwerp van een klinische studie met behulp van deze pijn modellen moet zorgvuldig consideration. Terwijl de eerder genoemde pijn modellen bieden een geschikte basis voor het screenen van potentiële analgetica, moeten andere factoren worden beschouwd, in het bijzonder rekening houdend met de farmacologische mechanismen van het geneesmiddel en de farmacokinetiek 21. Standaardpraktijk voor het onderzoeken analgetica worden toegepast, waaronder het gebruik van positieve controles en ontwerpen van studies die gerandomiseerd (evenwicht, indien van toepassing), placebo-gecontroleerde, dubbel blind. Voorts is het essentieel dat pijn taken consequent worden uitgevoerd tussen personen, met gestandaardiseerde instructies en milieuomstandigheden. Hoewel er risico van een interactie tussen de taken bijvoorbeeld sensibilisatie of additieve effecten, zorgvuldige studie ontwerp en de consistente levering van de taken minimaliseert dit. In feite is een van deze interacties wordt gebruik gemaakt van in deze batterij door het opnemen van de ICPM paradigma.
Bij de beslissing om de pijn taken behoren in een studie, detotale lasten van de studie moet worden beschouwd als dit het aantal van de behandeling armen of het aantal keren dat een taak wordt herhaald kunnen beperken. Als andere taken worden gebruikt, bijvoorbeeld maatregelen van sedatie of alertheid, kan het totale aantal taken een onderwerp kan opereren in studiedag beperken; Dit geldt met name als anders dan gezonde volwassen personen populaties zijn opgenomen bv, adolescenten of chronische pijnpatiënten.
Een reeks gevalideerde pijn taken vroeg in de ontwikkeling van geneesmiddelen is cruciaal voor bevindingen in het laboratorium en die in de klinische situatie te overbruggen, waardevolle informatie met betrekking tot het werkingsmechanisme van een nieuw geneesmiddel, kies de meest toepasselijke patiëntenpopulatie te bestuderen en vergewissen van de meest relevante nociceptieve test voor intensievere PK / PD modelling. PK / PD-modellering kan worden gebruikt om responders en non-responders te identificeren, een betere schatting van de tijdsverloop van pijnstilling of steun in de ontwent van verschillende formuleringen 12. Door het karakteriseren van pijnstillers zowel bij gezonde vrijwilligers en patiënten, kan een translationeel verband tussen vroege ontwikkelingsfase en de kliniek worden vastgesteld. Het kan ook worden gebruikt om informatie over de pijn fysiologie en pathofysiologie geven in deze populaties 14. Uiteindelijk kan het vermogen om de werkzaamheid van een geneesmiddel profiel koppelen om de pijn profiel van een patiënt te begeleiden geïndividualiseerde behandeling in de toekomst 1.
Menselijke pijn modellen zijn waardevolle instrumenten gebruikt om de pijnstillende potentieel van nieuwe verbindingen te beoordelen en hun klinische werkzaamheid te voorspellen. Hoewel de uitvoering van deze modellen complex en veelzijdig kan, met de juiste uitvoering, die pijn kunnen voorspellende modellen en betrouwbare resultaten opleveren.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We willen graag bedanken Esther Davidse, Michiel Weber, Rens Batist, Joop van Gerven en alle andere medewerkers die betrokken zijn bij de ontwikkeling van deze pijn taken.
Materials
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable | |
References
- Arendt-Nielsen, L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology. Handb.Exp Pharmacol. 227, 79-102 (2015).
- Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and. J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).
- Bergh, I., Jakobsson, E., Sjostrom, B. Worst experiences of pain and conceptions of worst pain imaginable among nursing students. J Adv Nurs. 61 (5), 484-491 (2008).
- Bishop, T., Ballard, A., Holmes, H., Young, A. R., McMahon, S. B. Ultraviolet-B induced inflammation of human skin: characterisation and comparison with traditional models of hyperalgesia. Eur J Pain. 13 (5), 524-532 (2009).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. . Psychopharmacology : the fourth generation of progress. , (1995).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. . Neuropsychopharmacology : the fifth generation of progress. , (2002).
- Cohen, A. F., Burggraaf, J., van Gerven, J. M., Moerland, M., Groeneveld, G. J. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu.Rev Pharmacol Toxicol. 55, 55-74 (2015).
- Eckhardt, K., et al. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain. 76 (1-2), 27-33 (1998).
- Handwerker, H. O., Kobal, G. Psychophysiology of experimentally induced pain. Physiol Rev. 73 (3), 639-671 (1993).
- Jones, S. F., McQuay, H. J., Moore, R. A., Hand, C. W. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain. 34 (2), 117-122 (1988).
- Lotsch, J., Oertel, B. G., Ultsch, A. Human models of pain for the prediction of clinical analgesia. Pain. 155 (10), 2014-2021 (2014).
- Martini, C., Olofsen, E., Yassen, A., Aarts, L., Dahan, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 4 (6), 719-728 (2011).
- Oertel, B. G., Lotsch, J. Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research. Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).
- Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. M. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev. 64 (3), 722-779 (2012).
- Olofsen, E., et al. Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology. 103 (1), 130-139 (2005).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry–a new technique for quantitative sensory testing. Eur.J Pain. 5 (3), 267-277 (2001).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain. 3 (1), 28-37 (2002).
- Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans. Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).
- Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
- Sayre, R. M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization. J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).
- Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).
- Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).
