Die Bestimmung Schmerzerkennung und Toleranzschwellen mit Hilfe eines integrierten, Multi-Modal Schmerz Task-Batterie
Summary
Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.
Abstract
Menschliche Schmerzmodellen sind nützlich, in der die analgetische Wirkung von Arzneimitteln beurteilen, die Bereitstellung von Informationen über eine Pharmakologie des Arzneimittels und identifizieren potenziell geeignete therapeutische Populationen. Die Notwendigkeit, eine umfassende Batterie von Schmerzmodellen zu verwenden, wird durch Studien hervorgehoben, wobei nur ein einziges Schmerzmodell, dachte an die klinische Situation zu beziehen, mangelnde Wirksamkeit zeigt. Kein einziges experimentelles Modell können die Komplexität der klinischen Schmerz nachahmen. Die integrierte, multimodale Schmerz Aufgabe Batterie hier vorgestellten umfasst die elektrische Stimulation Aufgabe, Druckstimulation Aufgabe, kalte pressor Aufgabe, die UVB-entzündliche Modell, das eine thermische Aufgabe und ein Paradigma für die inhibitorische konditionierten Schmerzmodulation enthält. Diese menschlichen Schmerz Modelle wurden für prädikative Gültigkeit und Zuverlässigkeit sowohl in ihrem eigenen Recht und in Kombination getestet und können mehrfach verwendet werden, schnell, kurz hintereinander, mit einem Minimum an Belastung für das Thema und mit einer bescheidenen Mengeder Ausrüstung. Dies ermöglicht ein Medikament vollständig für analgetische Wirkung aus und profiliert werden, die für Arzneimittel mit einem neuartigen oder ungetestet Wirkmechanismus besonders nützlich ist.
Introduction
Menschliche Schmerzmodellen sind nützlich bei der Beurteilung von Analgetika, die Bereitstellung von Informationen über eine Pharmakologie des Arzneimittels und Identifizierung potenziell geeignete therapeutische Populationen. Doch das Feld wird durch Studien geplagt inkonsistente Befunde ergeben. Der Grund für diese Unterschiede ist die Verwendung von verschiedenen Schmerzbewertungsmethoden und unterschiedlichen Fachgruppen 22 niedergeschlagen. Korrekt klinischen Analgesie vorherzusagen, wird der rechte Schmerzmodell benötigt. 2,13 Dennoch Mechanismus basierenden Schmerzmodell Auswahl zu viele Fehler geführt hat , in 11 klinischen Wirksamkeit vorherzusagen.
Die Notwendigkeit, eine umfassende Batterie von Schmerzmodellen zu verwenden, wird durch Studien hervorgehoben, wobei nur ein einziges Schmerzmodell, dachte an die klinische Situation zu beziehen, mangelnde Wirksamkeit zeigt. Kein einziges experimentelles Modell können die Komplexität der klinischen Schmerz replizieren. Daher kann ein Schmerzmodell nicht ausschließlich die pharmac zu screenen verwendet werdenological Wirkungsmechanismus einer Verbindung beabsichtigten klinischen Schmerz zu behandeln. Weiterhin ermöglicht die Verwendung eines Panels von Schmerzmodellen ein Medikament vollständig charakterisiert und profiliert werden. Dies ist besonders nützlich für Arzneimittel, die einen neuartigen oder ungetestete Wirkungsmechanismus haben.
Es gibt verschiedene Paradigmen für die Beurteilung der Gültigkeit von tierischen oder menschlichen Krankheitsmodelle wie die prädiktive untersuchen, bauen, gleichzeitig oder konvergent, Diskriminanzanalyse, ätiologische und Augenscheinvalidität eines Modells 5. Ein Schmerzmodell kann es erfüllt von höherem Wert und mehr relevant für die menschliche Krankheit die mehr Kriterien in Betracht gezogen werden. Allerdings ist eine einfache Maßnahme der Gültigkeit 6 eines Modells prognostische Validität und Zuverlässigkeit zu bewerten.
Mit der frühen Phase der Arzneimittelentwicklung gibt es auch andere Betrachtungen, die berücksichtigt werden müssen, um den Wert eines pharmakodynamischen Messung zu beurteilen. Die Bewertung sollte nicht seineine zu große Belastung, sollte nicht zu lange dauern, und die Ergebnisse sollten schnell auswertbar sein, automatisierte und sichere Datenerfassung erwünscht ist. Auch die Fähigkeit , mehrere Themen gleichzeitig zu testen , erfordert Geräte , die technisch standardisiert ist und gut 7 gekennzeichnet.
Während andere evozierte Schmerzen Batterien vorhanden sind , wird ihr Ziel mehr auf die Klassifizierung von Schmerz gerichtet und für 19 pathophysiologischen Schmerzmechanismen zu bewerten. Noch andere Batterien Ziel 4 ein breites Spektrum an Pathophysiologie einschließlich Schmerzmodellen für Muskel- und viszeralem Schmerz darzustellen. Während geeignet für die Prüfung in akuten Situationen, ihre invasive Natur machen sie für die Prüfung wiederholt für längere Zeit nicht geeignet.
Die Schmerzmodellen hier vorgestellten erfüllen viele der oben genannten Kriterien macht sie besonders nützlich für klinische Studien sowohl bei gesunden Probanden und Patienten. Die multimodale Schmerz Aufgabe Akku, der pumfasst hier ärgerte sich über die elektrische Stimulation Aufgabe, Druckstimulation Aufgabe, kalte pressor Aufgabe, UVB Entzündungsmodell, das eine thermische Aufgabe und eine hemmende konditioniert Schmerzmodulation (ICPM) Paradigma, das zwischen den Aufgaben der menschlichen Schmerzmodellen präsentiert hier haben die Vorteile von Wechselwirkungen nimmt umfasst gewesen für prädikative Gültigkeit und Zuverlässigkeit getestet sowohl in ihrem eigenen Recht und in Kombination.
Protocol
Representative Results
Discussion
Für neue und etablierte Analgetika gleichermaßen, ist eine Profilierung Ansatz vorgeschlagen, dass eine zuverlässige und prädiktive Modelle multimodale Schmerz nutzt. Im Gegensatz zu anderen lästiger Schmerz Aufgaben, wie chemische (zB Capsaicin, Nervenwachstumsfaktor) Hyperalgesie oder viszeralen Schmerzmodellen können die Schmerzen Aufgaben in diesem Protokoll erwähnt mehrfach verwendet werden, schnell, kurz hintereinander, mit einem Minimum an Belastung für die Gegenstand und mit einer bescheidenen Menge an Ausrüstung. Durch die Verwendung einer Batterie von Schmerz Biomarkern wie die in diesem Protokoll genannt, (Plasma) Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ermittelt werden was zu einer besseren Abschätzung einer pharmakologischen Aktivität des Präparates. Dadurch kann mehr rationale Entscheidungen in Bezug auf die therapeutische Wirkung eines Arzneimittels anstatt einfach Tierdaten hergestellt werden , und die maximal tolerierte Dosis von unerwünschten Ereignissen abgeleitet 7.
Das Design einer klinischen Studie, diese Schmerzmodellen Verwendung bedarf einer sorgfältigen Zusammennsideration. Während die oben genannten Schmerzmodellen für das Screening von potentiell Analgetika eine geeignete Basis bereitzustellen, müssen andere Faktoren berücksichtigt werden, insbesondere unter Berücksichtigung der pharmakologischen Mechanismen des Arzneimittels und seine pharmakokinetischen 21. Gängige Praxis Analgetika für die Erforschung sollte, einschließlich der Verwendung von positiven Kontrollen angewendet werden und die Gestaltung Studien, die randomisiert (ausgewogen, wo zutreffend), Placebo-kontrollierten und doppelblind. Darüber hinaus ist es wichtig, dass Schmerzen Aufgaben konsistent zwischen Subjekten durchgeführt werden, mit standardisierten Anweisungen und Umgebungsbedingungen. Zwar gibt es Gefahr einer Wechselwirkung zwischen den Aufgaben zB Sensibilisierung oder additive Effekte, die sorgfältige Studiendesign und konsistente Bereitstellung der Aufgaben ist minimiert diese. In der Tat wird eine dieser Wechselwirkungen in dieser Batterie Vorteil Paradigma durch Einarbeiten des ICPM genommen.
Bei der Entscheidung, zu Schmerzen Aufgaben in einer Studie sind, dieGesamtbelastung der Studie sollte in Betracht gezogen werden, da dies die Anzahl der Behandlungsarme oder die Anzahl der Male eine Aufgabe wiederholt wird, kann beschränken. Wenn andere Aufgaben verwendet werden, zum Beispiel Maßnahmen der Sedierung oder Wachheit, kann dies die Gesamtzahl der Aufgaben begrenzen ein Thema innerhalb einer Studie Tag durchführen können; dies gilt insbesondere , wenn andere Populationen als gesunde Erwachsene sind zum Beispiel enthalten, Jugendliche oder chronischen Schmerzpatienten.
Eine Reihe von validierten Schmerz Aufgaben früh in der Arzneimittelentwicklung entscheidend ist Erkenntnisse im Labor und die in der klinischen Situation zu überbrücken, liefern wertvolle Informationen in Bezug auf den Wirkmechanismus eines neuen Medikaments, wählen die meisten anwendbaren Patientengruppe untersucht werden und die wichtigsten nozizeptiven Test für eine intensivere PK / PD-Modellierung ermitteln. PK / PD-Modellierung verwendet werden Responder und Non-Responder zu identifizieren, besser den Zeitverlauf der Analgesie oder Hilfe bei der Entw schätzenent verschiedener Formulierungen 12. Durch Analgetika sowohl bei gesunden Probanden und Patienten, eine translatorische Verbindung zwischen frühen Phase der Entwicklung und der Klinik zu charakterisieren hergestellt werden kann. Es kann auch Informationen über die Schmerzphysiologie und Pathophysiologie in diesen Populationen zu schaffen , 14 verwendet werden. Schließlich könnte die Fähigkeit , das Wirksamkeitsprofil eines Arzneimittels zur Schmerzprofil eines Patienten zu verbinden helfen 1 in der Zukunft individuelle Behandlungen führen.
Menschliche Schmerzmodellen sind wertvolle Werkzeuge verwendet, um die analgetische Potential von neuen Verbindungen zu bewerten und ihre klinische Wirksamkeit vorhersagen. Während die Umsetzung dieser Modelle können mit der richtigen Ausführung komplexer und vielschichtiger sein, können diese Schmerzmodellen prädiktive und zuverlässige Ergebnisse liefern.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Wir möchten, dass Esther Davidse, Michiel Weber, Rens Batist, Joop van Gerven und alle anderen Mitarbeiter in der Entwicklung dieser Schmerz Aufgaben beteiligt zu danken.
Materials
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable | |
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