Détermination de la détection de la douleur et des seuils de tolérance L'utilisation d'un intégré, multi-Modal Tâche Batterie douleur
Summary
Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.
Abstract
modèles de douleur humaines sont utiles dans l'évaluation de l'effet analgésique des médicaments, fournissant des informations sur la pharmacologie du médicament et d'identifier les populations potentiellement thérapeutiques appropriées. La nécessité d'utiliser une batterie complète de modèles de douleur est mis en évidence par des études de sorte que seul un modèle de douleur unique, la pensée se rapportant à la situation clinique, démontre un manque d'efficacité. Aucun modèle expérimental peut imiter la nature complexe de la douleur clinique. Le multi-modale batterie intégrée, la tâche de la douleur présentée ici englobe la tâche électrique de stimulation, la tâche de stimulation de la pression, la tâche hypertenseur froide, le modèle inflammatoire UVB qui comprend une tâche thermique et un paradigme pour inhibitrice conditionné modulation de la douleur. Ces modèles de douleur humaine ont été testés pour la validité prédicative et la fiabilité à la fois dans leur propre droit et en combinaison, et peut être utilisé à plusieurs reprises, rapidement, en succession à court, avec la charge minimale pour le sujet et avec une quantité modestede l'équipement. Cela permet à un médicament devant être entièrement caractérisé et profilée pour obtenir un effet analgésique qui est particulièrement utile pour les médicaments ayant un nouveau ou d'un mécanisme d'action non testé.
Introduction
les modèles de douleur humains sont utiles dans l'évaluation des analgésiques, fournissant des informations sur la pharmacologie du médicament et l'identification des populations thérapeutiques potentiellement appropriés. Pourtant, le domaine est en proie à des études donnant des résultats contradictoires. La raison de ces différences a été posé à l'utilisation de différentes méthodes d'évaluation de la douleur et les différentes populations de sujets 22. Pour prédire correctement l' analgésie clinique, le modèle de la douleur à droite est nécessaire. 2,13 Néanmoins, la sélection du modèle de douleur basée sur le mécanisme a conduit à de nombreux échecs pour prédire l' efficacité clinique 11.
La nécessité d'utiliser une batterie complète de modèles de douleur est mis en évidence par des études de sorte que seul un modèle de douleur unique, la pensée se rapportant à la situation clinique, démontre un manque d'efficacité. Aucun modèle expérimental peut reproduire la nature complexe de la douleur clinique. Par conséquent, un modèle de douleur ne peut être utilisé exclusivement pour cribler la Pharmacmécanisme ologique d'action d'un composé destiné à traiter la douleur clinique. En outre, l'utilisation d'un groupe de modèles de douleur permet à un médicament devant être entièrement caractérisé et profilée. Ceci est particulièrement utile pour les médicaments qui ont un nouveau ou d'un mécanisme d'action non testé.
Il existe différents paradigmes pour évaluer la validité des modèles animaux ou humains de la maladie telles que l' enquête de la prédiction, construire, concurrente ou convergente, discriminante, étiologique, et une validité d'un modèle 5. Un modèle de la douleur peut être considérée comme une valeur plus élevée et plus pertinents pour les maladies humaines les plus critères qu'elle satisfait. Cependant, une plus simple mesure de validité est d'évaluer la validité et la fiabilité 6 prédictive d'un modèle.
Avec le développement rapide phase de médicament, il y a aussi d'autres considérations qui doivent être prises en compte pour évaluer la valeur d'une mesure pharmacodynamique. L'évaluation ne doit pas êtretrop lourd, ne devrait pas prendre trop de temps, et les résultats devraient être rapidement évaluables, la collecte de données automatisée et sécurisée est souhaitable. Aussi la possibilité de tester plusieurs sujets exige en même temps que l' équipement qui est techniquement normalisé et bien caractérisé 7.
Alors que d' autres batteries de douleur évoqués existent, leur objectif est plus orientée vers la classification de la douleur et pour évaluer les mécanismes de la douleur physiopathologiques 19. Pourtant , d' autres batteries visent à représenter une large gamme de physiopathologie , y compris des modèles de douleur pour les muscles et la douleur viscérale 4. Bien adapté aux tests dans les situations aiguës, leur nature invasive ne les rend pas appropriés pour tester de manière répétée pendant de longues périodes.
Les modèles de douleur présentés ici satisfont plusieurs des critères mentionnés ci-dessus ce qui les rend particulièrement utiles pour les études cliniques dans les deux sujets sains et des patients. La batterie de la tâche de la douleur multi-modale qui est pressentie ici englobe la tâche de stimulation électrique, la tâche de stimulation de la pression, la tâche hypertenseur froide, le modèle inflammatoire UVB qui inclut une tâche thermique et une modulation inhibitrice de la douleur conditionnée (CIMP) paradigme qui tire parti des interactions entre les tâches Les modèles de douleur humains présentés ici ont été testé pour la validité prédicative et la fiabilité à la fois dans leur propre droit et en combinaison.
Protocol
Representative Results
Discussion
Pour les analgésiques nouveaux et établis de même, une approche de profilage est proposé qui utilise des modèles de douleur multi-modale fiables et prédictifs. Contrairement à d' autres tâches de douleur plus onéreuses, telles que (facteur de croissance nerveuse , par exemple, la capsaïcine,) modèles de douleur viscérale hyperalgésie chimique ou, les tâches de la douleur mentionnées dans ce protocole peuvent être utilisés de façon répétée, rapidement, en succession à court, avec la charge minimale pour la sujet et avec une quantité modeste de l'équipement. En utilisant une batterie de biomarqueurs de la douleur tels que celui mentionné dans ce protocole, les relations (plasma) concentration-effet peuvent être établies conduisant à une meilleure estimation de l'activité pharmacologique d'un médicament. De ce fait, des choix plus rationnels peuvent être faites en ce qui concerne l'effet thérapeutique d'un médicament plutôt que d' utiliser simplement des données sur les animaux et la dose maximale tolérée dérivée d'événements indésirables 7.
La conception d'une étude clinique utilisant ces modèles de douleur doit co attentionnsideration. Alors que les modèles de douleur mentionnés ci – dessus fournissent une base appropriée pour le criblage de médicaments potentiellement analgésiques, d' autres facteurs doivent être pris en considération, en particulier en tenant compte des mécanismes pharmacologiques du médicament et sa pharmacocinétique 21. La pratique standard pour la recherche des analgésiques doit être appliquée, y compris l'utilisation de contrôles positifs et la conception d'études qui sont répartis de façon aléatoire (équilibré, le cas échéant), contrôlée par placebo et en double aveugle. En outre, il est essentiel que les tâches de la douleur sont effectuées régulièrement entre les sujets, avec des instructions normalisées et les conditions environnementales. Bien qu'il y ait risque d'une interaction entre les tâches , par exemple, la sensibilisation ou des effets additifs, la conception de l' étude minutieuse et une prestation uniforme des tâches minimise cela. En fait, l'un de ces interactions est mis à profit dans cette batterie en incorporant le paradigme CIMP.
Au moment de décider d'inclure des tâches de la douleur dans une étude, lacharge globale de l'étude doit être considérée comme cela peut limiter le nombre de bras de traitement ou le nombre de fois qu'une tâche est répétée. Si d' autres tâches sont utilisées, par exemple, des mesures de sédation ou de vigilance, ce qui peut limiter le nombre total de tâches d' un sujet peut effectuer dans une journée d'étude; cela est particulièrement vrai si les populations autres que les sujets adultes en bonne santé sont inclus par exemple, les adolescents ou les patients souffrant de douleur chronique.
Une série de tâches de douleur validées tôt dans le développement de médicaments est crucial pour combler les résultats en laboratoire et ceux de la situation clinique, fournir des informations précieuses en ce qui concerne le mécanisme d'action d'un nouveau médicament, choisissez la population de patients plus applicable à étudier et déterminer le critère le plus pertinent nociceptive pour plus de modélisation / PD PK intensive. Modélisation PK / PD peut être utilisé pour identifier les répondeurs et non-répondeurs, mieux estimer l'évolution temporelle de l'analgésie ou d'une aide dans le développement des différentes formulations 12. En caractérisant les analgésiques dans les deux sujets sains et des patients, une connexion de translation entre le développement de phase précoce et la clinique peut être établie. Il peut également être utilisé pour fournir des informations sur la physiologie de la douleur et de la physiopathologie chez ces populations 14. Finalement, la capacité de relier le profil d'efficacité d'un médicament au profil de la douleur d'un patient pourrait aider à orienter les traitements individualisés à l'avenir 1.
modèles de douleur humaines sont des outils précieux utilisés pour évaluer le potentiel analgésique des composés nouveaux et prédire leur efficacité clinique. Alors que la mise en œuvre de ces modèles peut être complexe et à multiples facettes, avec la bonne exécution, ces modèles de douleur peuvent fournir des résultats prédictifs et fiables.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Nous tenons à remercier Esther Davidse, Michiel Weber, Rens Batist, Joop van Gerven et tout autre personnel impliqué dans le développement de ces tâches de la douleur.
Materials
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable | |
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