تحديد كشف الألم وعتبات التسامح عن طريق متكاملة، متعدد مشروط الألم البطارية العمل
Summary
Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.
Abstract
نماذج ألم الإنسان هي مفيدة في تقييم تأثير مسكن للمخدرات، وتوفير المعلومات حول الصيدلة والدواء وتحديد الفئات العلاجية يحتمل أن تكون مناسبة. وسلط الضوء على الحاجة إلى استخدام البطارية شاملة لنماذج الألم عن طريق الدراسات بموجبه سوى نموذج الألم واحد، ويعتقد أن تتصل الحالة السريرية، يوضح عدم وجود فعالية. لا يوجد نموذج تجريبي واحد يمكن أن تحاكي الطبيعة المعقدة للألم السريرية. وومتعددة الوسائط البطارية مهمة الألم المتكاملة المقدمة هنا تشمل مهمة الكهربائية التحفيز، مهمة التحفيز الضغط، مهمة رافع للضغط الباردة، ونموذج التهابات الأشعة فوق البنفسجية التي تشمل مهمة الحرارية ونموذجا للالمثبطة مكيفة الألم تعديل. وقد تم اختبار هذه النماذج ألم الإنسان لصحة الخبرية والموثوقية على حد سواء في حد ذاتها وفي الجمع، ويمكن استخدامها مرارا وتكرارا، بسرعة، في خلافة قصيرة، مع الحد الأدنى من العبء عن هذا الموضوع، ومع كمية متواضعةمن المعدات. وهذا يسمح دواء لأن توصف بشكل كامل ولمحة عن تأثير مسكن وهي مفيدة خصوصا للأدوية مع رواية أو آلية التي لم تختبر من العمل.
Introduction
نماذج ألم الإنسان هي مفيدة في تقييم المسكنات، وتوفير المعلومات حول الصيدلة والدواء وتحديد السكان العلاجية الممكنات. بعد ابتليت هذا المجال من خلال الدراسات العائد نتائج غير متناسقة. وضعت والسبب في هذه الخلافات وصولا الى استخدام أساليب تقييم الألم مختلفة ومختلفة السكان الموضوع 22. التنبؤ تسكين السريرية بشكل صحيح، هناك حاجة إلى نموذج الألم الصحيح. 2،13 ومع ذلك، فقد أدى القائم على آلية اختيار نموذج الألم إلى العديد من حالات الفشل في التنبؤ الفعالية السريرية 11.
وسلط الضوء على الحاجة إلى استخدام البطارية شاملة لنماذج الألم عن طريق الدراسات بموجبه سوى نموذج الألم واحد، ويعتقد أن تتصل الحالة السريرية، يوضح عدم وجود فعالية. لا يوجد نموذج تجريبي واحد يمكن نسخ الطبيعة المعقدة للألم السريرية. ولذلك، نموذج الألم واحد لا يمكن أن تستخدم حصرا لفحص pharmacآلية ological عمل مركب تهدف إلى علاج الألم السريري. وعلاوة على ذلك، واستخدام لوحة نماذج ألم يسمح دواء لأن توصف بشكل كامل ولمحة. وهذا مفيد خصوصا للأدوية التي لديها رواية أو آلية التي لم تختبر من العمل.
وهناك نماذج مختلفة لتقييم صحة الحيوان أو الإنسان نماذج من الأمراض مثل التحقيق في التنبؤية، بناء، بالتزامن أو متقاربة، التمايز، المسببة، ووجه صحة نموذج 5. ويمكن اعتبار نموذج آلام أعلى قيمة وأكثر ملاءمة للمرض البشري والمزيد من المعايير التي ترضي. ومع ذلك، وهو مقياس أكثر بساطة من صحة هو تقييم صحة التنبؤية نموذجا والموثوقية 6.
مع تطور المرحلة المخدرات في وقت مبكر وهناك أيضا اعتبارات أخرى يجب أن تؤخذ بعين الاعتبار لتقييم قيمة قياس الدوائية. لا ينبغي أن يكون التقييممرهقة جدا، لا ينبغي أن تستغرق وقتا طويلا، وينبغي أن تكون النتائج بسرعة للتقييم، وجمع البيانات آليا وآمن أمر مرغوب فيه. أيضا القدرة على اختبار العديد من الموضوعات يتطلب بالتزامن المعدات التي هي موحدة من الناحية الفنية، وتميزت أيضا 7.
ورغم وجود بطاريات الألم أخرى أثار، وأكثر موجهة هدفها نحو تصنيف الألم ولتقييم آليات الألم المرضية 19. بعد تهدف البطاريات الأخرى لتمثيل مجموعة واسعة من الفيزيولوجيا المرضية بما في ذلك نماذج الألم في العضلات والأحشاء الألم 4. في حين مناسبة للاختبار في الحالات الحادة، وطبيعتها الغازية لا تجعل منها مناسبة لاختبار مرارا وتكرارا لفترات أطول.
نماذج الألم المقدمة هنا تلبية العديد من المعايير المذكورة أعلاه مما يجعلها مفيدة بشكل خاص للدراسات السريرية في كل من الأصحاء والمرضى. البطارية مهمة آلام متعددة الوسائط التي هي صاستياء هنا يشمل مهمة التحفيز الكهربائي، مهمة التحفيز الضغط، مهمة رافع للضغط الباردة، UVB نموذج التهابات التي تشمل مهمة الحرارية وتعديل المثبطة مكيفة الألم (ICPM) النموذج الذي يستفيد من التفاعلات بين المهام نماذج ألم الإنسان المقدمة هنا تم اختبار لصحة الخبرية والموثوقية على حد سواء في حد ذاتها وفي الجمع.
Protocol
Representative Results
Discussion
لالمسكنات جديدة، وأنشأ على حد سواء، ويقترح نهجا التنميط التي تستخدم نماذج ألم متعدد الوسائط موثوقة والتنبؤية. وعلى النقيض من المهام الألم أكثر الشاقة الأخرى، مثل نماذج الألم الحشوية الكيميائية (على سبيل المثال، كشافات، العصبية عامل النمو) فرط التألم أو المهام الألم المذكورة في هذا البروتوكول يمكن استخدامها مرارا وتكرارا، بسرعة، في خلافة قصيرة، مع عبء الحد الأدنى لل الموضوع ومع كمية متواضعة من المعدات. باستخدام بطارية من المؤشرات الحيوية للألم مثل تلك المذكورة في هذا البروتوكول، ويمكن أن تنشأ علاقات (البلازما) تركيز المفعول مما يؤدي إلى تقدير أفضل من النشاط الدوائي والدواء. وبالتالي، وخيارات أكثر عقلانية يمكن إجراء بشأن التأثير العلاجي للدواء بدلا من مجرد استخدام البيانات الحيوانية والحد الأقصى التسامح مع جرعة المستمدة من الأحداث السلبية 7.
تصميم دراسة سريرية استخدام هذه النماذج الألم يحتاج شارك دقيقnsideration. بينما توفر نماذج الألم المذكورة أعلاه أساسا مناسبا لفحص الأدوية محتملة مسكن، تحتاج عوامل أخرى للنظر، خاصة إذا أخذنا في الاعتبار الآليات الدوائية للدواء والدوائية لها 21. ينبغي تطبيق الممارسة المعتادة للبحث المسكنات، بما في ذلك استخدام الضوابط الإيجابية وتصميم الدراسات التي يتم العشوائية (متوازنة، حيث وجدت)، وهمي تسيطر عليها، ومزدوجة التعمية. وعلاوة على ذلك، فمن الأهمية بمكان أن المهام ألم تتم باستمرار بين الموضوعات، مع تعليمات موحدة والظروف البيئية. في حين أن هناك خطر من وجود تفاعل بين المهام على سبيل المثال، للتوعية أو الآثار المضافة، تصميم دراسة متأنية وتسليم ثابت من المهام يقلل هذا. في الواقع، واحدة من هذه التفاعلات ويستفاد منها في هذه البطارية من خلال دمج نموذج المؤقتة.
عند اتخاذ قرار لتشمل المهام ألم في الدراسة، ووينبغي النظر في العبء الكلي للدراسة لأن ذلك قد يحد من عدد الأسلحة المعاملة أو عدد مرات تكرار المهمة. إذا تم استخدام مهام أخرى، على سبيل المثال، إجراءات التخدير أو اليقظة، وهذا قد يحد من عدد من المهام موضوع يمكن أن تؤدي في غضون يوم والدراسة؛ هذا صحيح خاصة إذا شملت غيرهم من السكان من المواضيع البالغين الأصحاء على سبيل المثال، المراهقين أو مرضى الألم المزمن.
سلسلة من المهام الألم التحقق من صحتها في وقت مبكر في تطوير العقاقير أمر حاسم لردم النتائج في المختبر، وتلك الموجودة في الحالة السريرية، وتوفير معلومات قيمة فيما يتعلق بآلية عمل دواء جديد، واختيار المريض السكان الأكثر قابلة للتطبيق ليتم دراستها و تأكد من اختبار مسبب للألم الأكثر ملاءمة لمزيد من PK مكثفة النمذجة / PD. PK النمذجة / PD يمكن استخدامها لتحديد المستجيبين وغير المستجيبين، وتقدير أفضل في المرة بالطبع من التسكين أو المساعدة في developmوالأنف والحنجرة من الصيغ المختلفة 12. بوصف المسكنات في كل من الأصحاء والمرضى، يمكن تأسيس اتصال متعدية بين التنمية مرحلة مبكرة والعيادة. ويمكن أيضا أن تستخدم لتقديم معلومات عن علم وظائف الأعضاء الألم والفيزيولوجيا المرضية في هؤلاء السكان 14. في نهاية المطاف، فإن القدرة على الربط بين البيانات الشخصية فعالية دواء إلى الوضع الألم من المريض تساعد في توجيه العلاجات الفردية في المستقبل 1.
نماذج ألم الإنسان هي أدوات قيمة المستخدمة لتقييم إمكانية المسكنة للمركبات جديدة والتنبؤ فعاليتها السريرية. في حين أن تنفيذ هذه النماذج يمكن أن تكون معقدة ومتعددة الأوجه، مع التنفيذ السليم، يمكن لهذه النماذج الألم توفر نتائج التنبؤية وموثوق بها.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
ونود أن نشكر استير دافيدسي، ميشيل ويبر، رينس باتيست، يوب فان Gerven وجميع الموظفين الآخرين المشاركين في تطوير هذه المهام الألم.
Materials
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable | |
References
- Arendt-Nielsen, L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology. Handb.Exp Pharmacol. 227, 79-102 (2015).
- Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and. J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).
- Bergh, I., Jakobsson, E., Sjostrom, B. Worst experiences of pain and conceptions of worst pain imaginable among nursing students. J Adv Nurs. 61 (5), 484-491 (2008).
- Bishop, T., Ballard, A., Holmes, H., Young, A. R., McMahon, S. B. Ultraviolet-B induced inflammation of human skin: characterisation and comparison with traditional models of hyperalgesia. Eur J Pain. 13 (5), 524-532 (2009).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. . Psychopharmacology : the fourth generation of progress. , (1995).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. . Neuropsychopharmacology : the fifth generation of progress. , (2002).
- Cohen, A. F., Burggraaf, J., van Gerven, J. M., Moerland, M., Groeneveld, G. J. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu.Rev Pharmacol Toxicol. 55, 55-74 (2015).
- Eckhardt, K., et al. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain. 76 (1-2), 27-33 (1998).
- Handwerker, H. O., Kobal, G. Psychophysiology of experimentally induced pain. Physiol Rev. 73 (3), 639-671 (1993).
- Jones, S. F., McQuay, H. J., Moore, R. A., Hand, C. W. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain. 34 (2), 117-122 (1988).
- Lotsch, J., Oertel, B. G., Ultsch, A. Human models of pain for the prediction of clinical analgesia. Pain. 155 (10), 2014-2021 (2014).
- Martini, C., Olofsen, E., Yassen, A., Aarts, L., Dahan, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 4 (6), 719-728 (2011).
- Oertel, B. G., Lotsch, J. Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research. Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).
- Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. M. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev. 64 (3), 722-779 (2012).
- Olofsen, E., et al. Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology. 103 (1), 130-139 (2005).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry–a new technique for quantitative sensory testing. Eur.J Pain. 5 (3), 267-277 (2001).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain. 3 (1), 28-37 (2002).
- Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans. Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).
- Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
- Sayre, R. M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization. J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).
- Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).
- Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).
