Determinare la rilevazione del dolore e soglie di tolleranza Utilizzando un approccio integrato, multi-modale Pain Task Batteria
Summary
Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.
Abstract
modelli di dolore umani sono utili nel valutare l'effetto analgesico di farmaci, fornendo informazioni sulla farmacologia di un farmaco e identificare popolazioni terapeutici potenzialmente idonei. La necessità di utilizzare una serie completa di modelli di dolore è evidenziato da studi in cui soltanto un unico modello di dolore, pensato per riferirsi alla situazione clinica, dimostra mancanza di efficacia. Non esiste un unico modello sperimentale in grado di simulare la natura complessa del dolore clinico. Il sistema integrato, multi-modale batteria compito dolore qui presentata comprende il compito stimolazione elettrica, compito stimolazione pressione, a freddo compito compressore, il modello infiammatorio UVB che comprende un compito termico e un paradigma per inibitorio condizionata modulazione del dolore. Questi modelli di dolore umani sono stati testati per la validità predicativo e affidabilità, sia di per sé o in combinazione, e può essere utilizzato più volte, in modo rapido, in rapida successione, con onere minimo per il soggetto e con una modesta quantitàdi apparecchiature. Questo permette un farmaco di essere completamente caratterizzata e profilata per effetto analgesico che è particolarmente utile per i farmaci con un romanzo o meccanismo di testata di azione.
Introduction
modelli di dolore umani sono utili nella valutazione di analgesici, fornendo informazioni sulla farmacologia di un farmaco e identificare le popolazioni terapeutici potenzialmente idonei. Ma il campo è afflitto da studi che producono risultati inconsistenti. La ragione di queste differenze è stato messo giù per l'utilizzo di diversi metodi di valutazione del dolore e le diverse popolazioni soggette 22. Di prevedere correttamente l'analgesia clinica, è necessario il modello di dolore destra. 2,13 Tuttavia, la scelta del modello di dolore meccanismo basato ha portato a molti errori nel predire l'efficacia clinica 11.
La necessità di utilizzare una serie completa di modelli di dolore è evidenziato da studi in cui soltanto un unico modello di dolore, pensato per riferirsi alla situazione clinica, dimostra mancanza di efficacia. Non esiste un unico modello sperimentale in grado di replicare la natura complessa del dolore clinico. Pertanto, un modello di dolore non può essere utilizzato esclusivamente per lo screening del pharmacMeccanismo meto- di azione di un composto destinato per trattare il dolore clinica. Inoltre, l'utilizzo di un pannello di modelli di dolore permette un farmaco di essere completamente caratterizzata e profilato. Ciò è particolarmente utile per farmaci che hanno un romanzo o meccanismo di testata di azione.
Ci sono vari paradigmi per valutare la validità di modelli umani di malattia, come indagare la predittivo animale o, costruire, concomitante o convergenti, discriminante, eziologico, e faccia la validità di un modello 5. Un modello di dolore può essere considerato un valore più alto e più rilevanti per le malattie umane più criteri soddisfa. Tuttavia, una più semplice misura di validità è quello di valutare la validità predittiva di un modello e l'affidabilità 6.
Con inizio lo sviluppo di droga fase ci sono anche altre considerazioni che devono essere presi in considerazione per valutare il valore di una misura di farmacodinamica. La valutazione non deve esseretroppo oneroso, non dovrebbe richiedere molto tempo, ei risultati devono essere rapidamente valutabili, la raccolta di dati automatizzata e sicura è desiderabile. Anche la capacità di testare diversi soggetti richiede contemporaneamente apparecchiature tecnicamente standardizzato e ben caratterizzato 7.
Anche se esistono altre batterie di dolore evocato, il loro obiettivo è più diretto verso la classificazione del dolore e per la valutazione dei meccanismi del dolore fisiopatologici 19. Eppure altre batterie hanno lo scopo di rappresentare una vasta gamma di fisiopatologia tra cui modelli di dolore per il muscolo e viscerale del dolore 4. Mentre adatto per le prove in situazioni acute, la loro natura invasiva non li rendono adatti per i test più volte per periodi più lunghi.
I modelli di dolore qui presentati soddisfano molti dei criteri sopra menzionati che li rende particolarmente utili per gli studi clinici in ambedue i soggetti sani e pazienti. La batteria multi-modale compito dolore che è prisentito qui comprende il compito stimolazione elettrica, compito stimolazione pressione, compito compressore freddo, UVB modello infiammatoria che include un'attività termico e una modulazione inibitoria del dolore condizionata (ICPM) paradigma che sfrutta le interazioni tra i compiti I modelli di dolore umano qui presentati sono stati testato per la validità predicativo e affidabilità, sia di per sé o in combinazione.
Protocol
Representative Results
Discussion
Per analgesici nuovi e affermati allo stesso modo, un approccio di profilatura si propone che utilizza modelli di dolore multimodale affidabili e predittivi. A differenza di altri compiti dolore più onerose, come la chimica (per esempio, la capsaicina, nervo fattore di crescita) iperalgesia o modelli di dolore viscerale, i compiti del dolore di cui al presente protocollo può essere utilizzato più volte, in modo rapido, in breve successione, con onere minimo per la soggetto con una modesta quantità di apparecchiature. Utilizzando una batteria di biomarcatori di dolore come quello di cui al presente protocollo, le relazioni (plasma) la concentrazione-effetto è possibile stabilire che porta ad una migliore stima della attività farmacologica di un farmaco. In tal modo, scelte più razionali possono essere fatte per quanto riguarda l'effetto terapeutico di un farmaco piuttosto che semplicemente utilizzando dati animali e la dose massima tollerata derivato da eventi avversi 7.
La progettazione di uno studio clinico utilizzando questi modelli di dolore ha bisogno di un'attenta consideration. Mentre i suddetti modelli di dolore forniscono una base adeguata per lo screening farmaci potenzialmente analgesici, altri fattori devono essere considerati, in particolare tenendo conto dei meccanismi farmacologici del farmaco e la sua farmacocinetica 21. La pratica standard per la ricerca di analgesici deve essere applicato, compreso l'uso di controlli positivi e la progettazione di studi che sono randomizzati (equilibrato, se del caso), controllato con placebo, e in doppio cieco. Inoltre, è fondamentale che i compiti di dolore vengono eseguite in modo coerente tra i soggetti, con le istruzioni standardizzate e le condizioni ambientali. Mentre non vi è rischio di interazione tra l'attività ad esempio, sensibilizzazione o effetti additivi, attento studio di progettazione e fornitura costante dei compiti riduce al minimo questo. In effetti, una di queste interazioni è sfruttato in questa batteria incorporando paradigma ICPM.
Quando si decide di includere le attività di dolore in uno studio, ilcarico complessivo dello studio deve essere considerato come questo può limitare il numero di bracci di trattamento o il numero di volte che un compito viene ripetuto. Se si utilizzano altri compiti, ad esempio, le misure di sedazione o vigilanza, questo potrebbe limitare il numero totale di operazioni un soggetto in grado di eseguire all'interno di una giornata di studio; Questo è particolarmente vero se popolazioni diverse da soggetti adulti sani sono compresi ad esempio, gli adolescenti o pazienti con dolore cronico.
Una serie di operazioni dolore convalidati presto sviluppo di farmaci è essenziale colmare scoperte in laboratorio e quelli nella situazione clinica, fornire informazioni preziose riguardo al meccanismo di azione di un nuovo farmaco, scegliere la popolazione di pazienti più applicabile da studiare e accertare il test nocicettivo più rilevante per più intensivo PK / PD modellazione. PK / PD modellazione può essere utilizzato per identificare i responder ed i non-responder, meglio stimare il tempo-corso di analgesia o di un aiuto nella sviento di diverse formulazioni 12. Caratterizzando analgesici in entrambi i soggetti sani e pazienti, è possibile stabilire una connessione tra lo sviluppo traslazionale fase iniziale e la clinica. Può anche essere utilizzato per fornire informazioni sulla fisiologia del dolore e la fisiopatologia in queste popolazioni 14. Infine, la possibilità di collegare il profilo di efficacia di un farmaco per il profilo dolore di un paziente potrebbe aiutare a guidare trattamenti personalizzati in futuro 1.
modelli di dolore umani sono preziosi strumenti utilizzati per valutare il potenziale analgesico di nuovi composti e prevedere la loro efficacia clinica. Mentre l'attuazione di questi modelli può essere complesso e sfaccettato, con la corretta esecuzione, questi modelli di dolore in grado di fornire risultati predittivi e affidabili.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vorremmo ringraziare Esther Davidse, Michiel Weber, Rens Batist, Joop van Gerven e tutto il resto del personale coinvolto nello sviluppo di questi compiti dolore.
Materials
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable | |
References
- Arendt-Nielsen, L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology. Handb.Exp Pharmacol. 227, 79-102 (2015).
- Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and. J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).
- Bergh, I., Jakobsson, E., Sjostrom, B. Worst experiences of pain and conceptions of worst pain imaginable among nursing students. J Adv Nurs. 61 (5), 484-491 (2008).
- Bishop, T., Ballard, A., Holmes, H., Young, A. R., McMahon, S. B. Ultraviolet-B induced inflammation of human skin: characterisation and comparison with traditional models of hyperalgesia. Eur J Pain. 13 (5), 524-532 (2009).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. . Psychopharmacology : the fourth generation of progress. , (1995).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. . Neuropsychopharmacology : the fifth generation of progress. , (2002).
- Cohen, A. F., Burggraaf, J., van Gerven, J. M., Moerland, M., Groeneveld, G. J. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu.Rev Pharmacol Toxicol. 55, 55-74 (2015).
- Eckhardt, K., et al. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain. 76 (1-2), 27-33 (1998).
- Handwerker, H. O., Kobal, G. Psychophysiology of experimentally induced pain. Physiol Rev. 73 (3), 639-671 (1993).
- Jones, S. F., McQuay, H. J., Moore, R. A., Hand, C. W. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain. 34 (2), 117-122 (1988).
- Lotsch, J., Oertel, B. G., Ultsch, A. Human models of pain for the prediction of clinical analgesia. Pain. 155 (10), 2014-2021 (2014).
- Martini, C., Olofsen, E., Yassen, A., Aarts, L., Dahan, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 4 (6), 719-728 (2011).
- Oertel, B. G., Lotsch, J. Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research. Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).
- Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. M. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev. 64 (3), 722-779 (2012).
- Olofsen, E., et al. Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology. 103 (1), 130-139 (2005).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry–a new technique for quantitative sensory testing. Eur.J Pain. 5 (3), 267-277 (2001).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain. 3 (1), 28-37 (2002).
- Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans. Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).
- Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
- Sayre, R. M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization. J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).
- Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).
- Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).
