Morfologia cerebrale dei consumatori di cannabis con o senza psicosi: uno studio pilota di risonanza magnetica

Nel presente studio, abbiamo osservato che solo la presenza di sintomi psicotici discriminava il rilevamento di alterazioni morfologiche cerebrali. In effetti, i consumatori cronici di cannabis con CIP hanno mostrato una diminuzione dei volumi di GM principalmente nella rete prefronto-temporo-limbica rispetto ai consumatori di cannabis non psicotici (NPCU). Inoltre, per quanto riguarda i questionari psicometrici, sono state evidenziate correlazioni tra il dominio BPRS-Activity e i volumi selettivi di GM. In particolare, abbiamo osservato una correlazione negativa tra tale scala BPRS e la corteccia temporale superiore sinistra e il cervelletto sinistro insieme a una correlazione positiva con il cuneo bilateralmente, il giro occipitale inferiore sinistro, il lobulo parietale inferiore destro e la corteccia prefrontale superiore destra. Tuttavia, dovremmo menzionare che la mancanza di un gruppo di controllo di soggetti sani senza dipendenza da cannabis ci ha impedito di esplorare se l’uso di cannabis ha causato alterazioni cerebrali o meno.

In generale, i risultati non sono sorprendenti poiché precedenti studi di risonanza magnetica hanno dimostrato che i disturbi psicotici, come la schizofrenia, condividevano anomalie GM simili, specialmente nelle regioni frontali e temporo-limbiche^29,30. Tuttavia, non è ancora chiaro perché alcuni consumatori cronici di cannabis hanno sviluppato sintomi psicotici mentre altri sono rimasti sani. In effetti, nel campione, abbiamo rilevato solo piccole differenze cliniche tra i due gruppi e quindi le ampie anomalie GM osservate nel gruppo CIP potrebbero non essere associate al loro specifico profilo clinico. In particolare, 9 su 10 pazienti CIP hanno riportato un uso giornaliero di cannabis rispetto a 7 su 12 nel gruppo NPCU. Inoltre, non sono state riscontrate differenze in termini di età, sesso, età di insorgenza del consumo di cannabis e livello di istruzione tra i due gruppi. Tuttavia, dovremmo considerare che questa mancanza di differenze potrebbe essere dovuta alle piccole dimensioni del campione che limitano anche la possibilità di analizzare e interpretare statisticamente questi fattori. Un’ipotesi è che il processo psicotico stesso sia responsabile della diminuzione del volume del cervello, indipendentemente dall’uso di cannabis. In effetti, studi precedenti non hanno mostrato differenze gm tra pazienti psicotici con e senza consumo di cannabis, non trovando così prove chiare che l’uso di cannabis sia correlato ad alterazioni GM nei pazienti psicotici del primo episodio⁴⁵. Tuttavia, l’uso di cannabis potrebbe aver contribuito ad alterazioni cerebrali e successivamente indotto psicosi solo in un sottogruppo di consumatori di cannabis sensibili.

La prima ipotesi è in linea con quegli studi che mostrano anomalie cerebrali nei disturbi psicotici. In particolare, i risultati hanno mostrato che i pazienti CIP rispetto a NPCU avevano ampie diminuzioni di volume GM in alcune aree cerebrali note per essere coinvolte nella regolazione emotiva, come cortecce frontotemporali, insula, ippocampo e giro fusiforme⁴⁶. È interessante notare che le interruzioni in queste strutture, specialmente nelle regioni prefrontali, potrebbero spiegare l’instabilità dell’umore e una maggiore reattività emotiva negli adolescenti e nei giovani adulti, nonché i comportamenti impulsivi e la ricerca di sostanze^33,34. In effetti, è stato costantemente riportato che la regolazione / elaborazione delle emozioni è associata al reclutamento di una serie di regioni cerebrali prefrontali coinvolte nel controllo cognitivo sulle strutture limbiche emotive. Ad esempio, maggiori difficoltà nella regolazione emotiva tra i fumatori di tabacco sono state associate a una connettività più debole tra giro frontale inferiore e amigdala rispetto ai non^{fumatori 49}. Pertanto, potrebbe essere plausibile che tra i pazienti CIP lo sviluppo di sintomi psicotici fosse associato a un equilibrio interferito tra queste strutture.

Inoltre, abbiamo osservato che il gruppo di pazienti CIP ha mostrato interruzioni nella corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC), una regione chiave coinvolta nelle principali funzioni cognitive, tra cui la memoria di lavoro, le funzioni esecutive⁵⁰ e la regolazione emotiva⁵¹. In effetti, questa scoperta non è sorprendente poiché il DLPFC lavora insieme a regioni di monitoraggio del rischio, come l’insula (una struttura chiave della rete di salienza recentemente trovata coinvolta nella dipendenza^52),che è stata anche trovata alterata nel gruppo di pazienti CIP e la corteccia cingolata anteriore, suggerendo in definitiva che le menomazioni nel distinguere le scelte rischiose da quelle sicure possono derivare da un’interruzione tra DLPFC e tali regioni di monitoraggio del rischio⁵³.

Inoltre, i pazienti con CIP hanno mostrato una diminuzione del volume gm nella corteccia temporale superiore. È interessante notare che questo risultato è in linea con le evidenze riportate da un precedente studio di neuroimaging multimodale⁵⁴, che ha impiegato un campione più ampio di pazienti CIP (N = 16), la maggior parte dei quali si sovrappone al campione impiegato in questo studio che ha trovato un’ampia alterazione GM nelle cortecce temporali nei pazienti CIP. Nel complesso tale evidenza conferma ulteriormente il ruolo chiave della corteccia temporale superiore nella psicosi, poiché il coinvolgimento di questa struttura è stato costantemente riportato in abilità spesso trovate interrotte nei pazienti psicotici, tra cui l’elaborazione del linguaggio e la teoria delle abilità^{mentali 39,40}. Inoltre, i risultati sono allineati con le prove precedenti che riportano l’associazione tra riduzioni di volume di questa regione e allucinazioni uditive o disturbi del pensiero^41,42, nonché con un precedente studio di risonanza magnetica che suggerisce l’interruzione di quest’area in individui dipendenti da sostanze rispetto ai controlli sani⁵⁹.

Infine, dai risultati è emersa una significativa diminuzione del volume gm dell’ippocampo nei pazienti con CIP. Tale risultato è in linea con le precedenti evidenze che mostrano cambiamenti strutturali e funzionali in questa struttura nelle psicosi precoci e nello stato mentale a rischio / psicosi del primo episodio, rispetto ai controlli sani^60,61,62,63. La normale funzione ippocampale è richiesta per una serie di funzioni mentali tra cui la memoria e il comportamento emotivo^48,49 ed è stato proposto che il volume ridotto in questa struttura possa rappresentare un marker di un esito clinico negativo nei pazienti con una psicosi del primo episodio⁶⁶. Tuttavia, in contrasto con i risultati, i deficit dell’ippocampo sono stati segnalati anche nei consumatori di cannabis giovani e adulti, che sono stati trovati con cortecce più sottili e volumi ridotti in questa regione^67,68,69,70. Pertanto, un quadro chiaro sul ruolo dell’ippocampo nell’abuso di sostanze non è ancora stato raggiunto. Tuttavia, i risultati puntano verso l’ipotesi che il sistema cortico-limbico sia compromesso nel gruppo di pazienti CIP, come suggerito anche da un precedente studio di risonanza magnetica⁵⁴ e potrebbe spiegare i deficit di elaborazione emotiva, che è stato proposto come un precursore critico del futuro sviluppo psicotico^55,56, spesso osservato in questi pazienti.

Pertanto, sembra ragionevole ipotizzare che la psicosi indotta dalla cannabis sia associata ad alterazioni cerebrali in regioni all’interno della rete prefronto-temporo-limbica, che può quindi rappresentare un substrato comune per lo sviluppo neurologico di molteplici forme di psicosi. È interessante notare che studi longitudinali hanno proposto che alcune interruzioni cerebrali, tra cui volumi della corteccia orbitofrontale più piccoli⁷³, aumento dell’attivazione delle regioni di associazione visiva fronto-parietale e diminuzione, nonché deficit cognitivi, come funzioni esecutive più povere⁷⁴, possono essere presenti anche prima dell’inizio della dipendenza da cannabis. Pertanto, potrebbe essere che questi individui con alterazioni cerebrali sottostanti hanno maggiori probabilità di sviluppare sintomi psicotici dopo l’inizio dell’uso di cannabis. Inoltre, ci sono prove che riportano che il possesso di alleli di rischio nei geni AKT1 e DRD2, che sono coinvolti nella segnalazione della dopamina, è associato ad un aumentato rischio di sviluppare psicosi dopo l’uso di cannabis³. Pertanto, l’individuazione di diminuzioni morfologiche nei pazienti CIP potrebbe riflettere una maggiore suscettibilità genetica all’effetto neurotossico dell’uso cronico di cannabis in questo gruppo di soggetti.

Infine, nel gruppo CIP, i risultati hanno anche mostrato una correlazione negativa tra un sottodominio del BPRS, l’attività BPRS e volumi GM selettivi all’interno della corteccia temporale superiore sinistra e del cervelletto sinistro. Inoltre, questa sottoscala era correlata positivamente con il cuneo bilateralmente, il giro occipitale inferiore sinistro, il lobulo parietale inferiore destro e la corteccia prefrontale superiore destra. In generale, sebbene le correlazioni tra sintomatologia clinica e strutture GM siano state ampiamente riportate, specialmente nella schizofrenia^75,i risultati sono ancora eterogenei, con un quadro misto di inverso^{76,positivo 77} o no⁷⁸ correlazioni tra volumi gm selettivi e scale cliniche. In particolare, la correlazione negativa osservata tra l’attività BPRS e la corteccia temporale superiore sembra essere in linea con le precedenti prove di risonanza magnetica che mostravano correlazioni inverse tra questa struttura e la gravità positiva dei^{sintomi 76}, suggerendo in definitiva ulteriormente il ruolo chiave di questa struttura nella produzione di sintomi psicotici. Allo stesso modo, la correlazione positiva trovata tra l’attività BPRS e la corteccia prefrontale superiore sembra concordare con altri studi di risonanza magnetica che riportano una correlazione simile tra sintomi negativi e volumi GM con la corteccia prefrontale⁷⁹.

Nel complesso, i risultati del presente studio forniscono prove preliminari sulla presenza di un’associazione significativa tra alterazione cerebrale e gravità della psicopatologia.

Lo studio attuale soffre di alcune limitazioni. In primo luogo, tutti i pazienti psicotici stavano assumendo trattamenti farmacologici che avrebbero potuto influenzare i risultati. In secondo luogo, la mancanza di un gruppo di controllo formato da soggetti sani non esposti alla cannabis non consente un ulteriore confronto con i due gruppi di consumatori di cannabis (psicotici e non). Inoltre, sebbene i due gruppi fossero molto simili in termini di numero di soggetti (10 pazienti CIP vs 12 NPCU), la piccola dimensione del campione limita la significatività dei risultati raggiunti e quindi deve essere considerata preliminare. Ulteriori limitazioni sono strettamente connesse alla natura della popolazione indagata. In effetti, alcuni pazienti con CIP (6/10) e una percentuale piuttosto piccola di NPCU (3/12) avevano una storia di consumo di altre sostanze (cioè cocaina, LSD ed eroina / metadone). Inoltre, non abbiamo esaminato gli alleli genetici legati alla dipendenza, che avrebbero potuto aiutare a discriminare i due gruppi. Tuttavia, il consumo di cannabis, sebbene valutato in termini di frequenza, volume e durata con uno strumento specifico^20,non era uniforme tra i due gruppi. Infine, in questo studio non abbiamo esplorato l’attivazione cerebrale e non abbiamo valutato lo stato neurocognitivo del campione. Pertanto, la mancanza di queste informazioni potrebbe aver influenzato i risultati poiché studi precedenti hanno dimostrato la presenza di disfunzioni cerebrali selettive in pazienti con schizofrenia con abuso di sostanze nella corteccia prefrontale mediale, nella corteccia orbitofrontale e nell’amigdala, nonché un migliore profilo neurocognitivo premorboso con un maggiore declino a lungo termine rispetto agli stessi pazienti senza abuso di sostanze⁸⁰. Pertanto, sono necessari ulteriori studi di risonanza magnetica funzionale che esplorano l’attività cerebrale insieme a valutazioni neuropsicologiche su campioni più grandi e con abitudini di consumo omogenee per confermare i nostri risultati.

Secondo i nostri risultati, la psicosi indotta dalla cannabis può essere caratterizzata da diminuzioni del volume gm nelle strutture cerebrali selettive. Pertanto, in considerazione del ruolo cruciale e completo del sistema endocannabinoide nel cervello, della crescente prevalenza del consumo di cannabis, del suo uso cronico durante il neurosviluppo, nonché della concentrazione di THC progressivamente più elevata nel mercato attuale, sembra obbligatorio chiarire quali aspetti dell’esposizione alla cannabis (ad esempio, età all’inizio, quantità, frequenza e durata) determinano il rischio maggiore per la progressione verso disturbi psicotici. Tuttavia, se le riduzioni delle regioni prefronto-temporo-limbiche rappresentino un substrato del processo psicotico stesso o una conseguenza diretta dell’esposizione alla cannabis tra soggetti sensibili rimane una questione complessa. In questo contesto, i metodi impiegati nello studio potrebbero essere utili per caratterizzare meglio le caratteristiche neurobiologiche e cliniche della psicosi indotta dalla cannabis. Infine, gli studi longitudinali di neuroimaging che prendono in considerazione anche potenziali fattori confondenti, come la dose di cannabis, la potenza, il rapporto THC / cannabidiolo, la frequenza d’uso, l’età di esordio, la storia familiare di psicosi e i polimorfismi genetici possono fornire un potenziale terreno per identificare biomarcatori putativi che possono in definitiva aiutare i medici a rilevare quei consumatori di cannabis che hanno maggiori probabilità di sviluppare psicosi.