Morphologie cérébrale des consommateurs de cannabis avec ou sans psychose : une étude irm pilote

Dans la présente étude, nous avons observé que seule la présence de symptômes psychotiques discriminait la détection d’altérations morphologiques cérébrales. En effet, les consommateurs chroniques de cannabis atteints de PIC ont montré une diminution des volumes de GM principalement dans le réseau préfronto-temporo-limbique par rapport aux consommateurs de cannabis non psychotiques (NPCU). De plus, en ce qui concerne les questionnaires psychométriques, des corrélations entre le domaine BPRS-Activity et les volumes sélectifs de GM ont été mises en évidence. Plus précisément, nous avons observé une corrélation négative entre une telle échelle BPRS et le cortex temporal supérieur gauche et le cervelet gauche ainsi qu’une corrélation positive avec le cunéus bilatéralement, le gyrus occipital inférieur gauche, le lobule pariétal inférieur droit et le cortex préfrontal supérieur droit. Cependant, nous devons mentionner que l’absence d’un groupe témoin de sujets sains sans dépendance au cannabis nous a empêchés d’explorer si la consommation de cannabis provoquait des altérations cérébrales ou non.

En général, les résultats ne sont pas surprenants puisque des études IRM antérieures ont montré que les troubles psychotiques, tels que la schizophrénie, partageaient des anomalies GM similaires, en particulier dans les régions frontale et temporo-limbique^29,30. Cependant, on ne sait toujours pas pourquoi certains consommateurs chroniques de cannabis ont développé des symptômes psychotiques alors que d’autres sont restés en bonne santé. En effet, dans l’échantillon, nous n’avons détecté que de petites différences cliniques entre les deux groupes et, par conséquent, les anomalies GM étendues observées dans le groupe CIP peuvent ne pas être associées à leur profil clinique spécifique. Plus précisément, 9 patients sur 10 ont signalé une consommation quotidienne de cannabis, contre 7 sur 12 dans le groupe NPCU. De plus, aucune différence en termes d’âge, de sexe, d’âge de début de la consommation de cannabis et de niveau de scolarité n’a été constatée entre les deux groupes. Cependant, nous devrions considérer que cette absence de différences pourrait être due à la petite taille de l’échantillon qui limitait également la possibilité d’analyser et d’interpréter statistiquement ces facteurs. Une hypothèse est que le processus psychotique lui-même est responsable de la diminution du volume du cerveau, quelle que soit la consommation de cannabis. En effet, des études antérieures n’ont montré aucune différence GM entre les patients psychotiques avec et sans consommation de cannabis, ne trouvant donc aucune preuve claire que la consommation de cannabis soit liée à des altérations GM chez les patients psychotiques du premier épisode^45. Cependant, la consommation de cannabis peut avoir contribué à des altérations cérébrales et par la suite induit une psychose uniquement dans un sous-groupe de consommateurs de cannabis sensibles.

La première hypothèse est conforme aux études montrant des anomalies cérébrales dans les troubles psychotiques. Plus précisément, les résultats ont montré que les patients atteints de NEP par rapport à l’UCPN présentaient des diminutions importantes du volume gm dans certaines zones du cerveau connues pour être impliquées dans la régulation émotionnelle, telles que les cortex frontotemporaux, l’insula, l’hippocampe et le gyrus fusiforme^46. Fait intéressant, les perturbations de ces structures, en particulier dans les régions préfrontales, pourraient expliquer l’instabilité de l’humeur et une plus grande réactivité émotionnelle chez les adolescents et les jeunes adultes, ainsi que les comportements impulsifs et la recherche de substances^33,34. En effet, il a été constamment rapporté que la régulation / le traitement des émotions sont associés au recrutement d’un ensemble de régions cérébrales préfrontales impliquées dans le contrôle cognitif des structures limbiques émotionnelles. Par exemple, de plus grandes difficultés de régulation émotionnelle chez les fumeurs de tabac ont été associées à une connectivité plus faible entre le gyrus frontal inférieur et l’amygdale par rapport aux non-fumeurs⁴⁹. Par conséquent, il pourrait être plausible que chez les patients atteints de PIC, le développement de symptômes psychotiques ait été associé à un équilibre interféré entre ces structures.

De plus, nous avons observé que le groupe de patients atteints de NEP présentait des perturbations dans le cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC), une région clé impliquée dans les principales fonctions cognitives, notamment la mémoire de travail, les fonctions exécutives⁵⁰ et la régulation émotionnelle^51. En effet, cette constatation n’est pas surprenante puisque le DLPFC travaille avec des régions de surveillance des risques, telles que l’insula (une structure clé du réseau de saillance récemment trouvée impliquée dans la dépendance^52),qui a également été trouvée altérée dans le groupe de patients atteints de NEP, et le cortex cingulaire antérieur, suggérant finalement que les troubles dans la distinction entre les choix risqués des choix sûrs peuvent résulter d’une perturbation entre le DLPFC et ces régions de surveillance des risques⁵³.

De plus, les patients atteints de NEP ont montré une diminution du volume GM dans le cortex temporal supérieur. Fait intéressant, ce résultat est conforme aux preuves rapportées par une étude de neuroimagerie multimodale précédente⁵⁴, qui a utilisé un plus grand échantillon de patients atteints de NEP (N = 16), dont la majorité chevauche l’échantillon utilisé dans cette étude qui a révélé une altération GM étendue des cortex temporaux chez les patients atteints de NEP. Dans l’ensemble, ces preuves confirment en outre le rôle clé du cortex temporal supérieur dans la psychose, puisque l’implication de cette structure a été systématiquement rapportée dans les capacités souvent perturbées chez les patients psychotiques, y compris le traitement du langage et les capacités de théorie de l’esprit^39,40. En outre, les résultats concordaient avec les preuves antérieures rapportant l’association entre les réductions de volume de cette région et les hallucinations auditives ou les troubles de la pensée^{41,42 ainsi} qu’avec une étude IRM précédente suggérant la perturbation de cette zone chez les personnes dépendantes de la substance par rapport aux témoins sains⁵⁹.

Enfin, une diminution significative du volume GM dans l’hippocampe chez les patients atteints de NEP a émergé des résultats. Une telle constatation est conforme aux preuves antérieures montrant des changements structurels et fonctionnels dans cette structure dans les psychoses précoces et dans l’état mental à risque / psychose du premier épisode, par rapport aux témoins sains^60,61,62,63. La fonction hippocampique normale est nécessaire pour un certain nombre de fonctions mentales, y compris la mémoire et le comportement émotionnel^48,49 et il a été proposé que la réduction du volume dans cette structure puisse représenter un marqueur d’un résultat clinique négatif chez les patients atteints d’un premier épisode de psychose⁶⁶. Cependant, contrairement aux résultats, des déficits de l’hippocampe ont également été signalés chez les jeunes et les adultes consommateurs de cannabis, qui se sont avérés avoir des cortex plus minces et des volumes réduits dans cette région^67,68,69,70. Par conséquent, une image claire du rôle de l’hippocampe dans la toxicomanie n’a toujours pas été atteinte. Néanmoins, les résultats pointent vers l’hypothèse que le système cortico-limbique est compromis dans le groupe de patients CIP, comme l’a également suggéré une étude IRM précédente⁵⁴ et pourraient expliquer les déficits d’élaboration émotionnelle, qui a été proposé comme un précurseur critique du développement psychotique futur^55,56, souvent observé chez ces patients.

Par conséquent, il semble raisonnable d’émettre l’hypothèse que la psychose induite par le cannabis est associée à des altérations cérébrales dans les régions du réseau préfronto-temporo-limbique, ce qui peut donc représenter un substrat neurodéveloppemental commun de multiples formes de psychose. Fait intéressant, des études longitudinales ont proposé que certaines perturbations cérébrales, y compris des volumes de cortex orbitofrontaux plus petits^73,une augmentation de l’activation des régions fronto-pariétales et diminuées des régions d’association visuelle, ainsi que des déficits cognitifs, tels que des fonctions exécutives plus faibles⁷⁴, peuvent être présents avant même le début de la dépendance au cannabis. Par conséquent, il se pourrait que ces personnes présentant des altérations cérébrales sous-jacentes soient plus susceptibles de développer des symptômes psychotiques après l’initiation à la consommation de cannabis. En outre, il existe des preuves indiquant que la possession d’allèles de risque dans les gènes AKT1 et DRD2, qui sont impliqués dans la signalisation de la dopamine, est associée à un risque accru de développer une psychose après la consommation de cannabis³. Par conséquent, la détection de diminutions morphologiques chez les patients atteints de PIC pourrait refléter une susceptibilité génétique accrue à l’effet neurotoxique de la consommation chronique de cannabis chez ce groupe de sujets.

Enfin, dans le groupe CIP, les résultats ont également montré une corrélation négative entre un sous-domaine du BPRS, l’activité BPRS et les volumes GM sélectifs dans le cortex temporal supérieur gauche et le cervelet gauche. En outre, cette sous-échelle était positivement corrélée avec le cunéus bilatéralement, le gyrus occipital inférieur gauche, le lobule pariétal inférieur droit et le cortex préfrontal supérieur droit. En général, bien que les corrélations entre la symptomatologie clinique et les structures GM aient été largement rapportées, en particulier dans la schizophrénie⁷⁵, les résultats sont encore hétérogènes, avec un tableau mitigé de corrélations inverses^76,positives⁷⁷ ou pas⁷⁸ entre les volumes gm sélectifs et les échelles cliniques. Notamment, la corrélation négative observée entre l’activité BPRS et le cortex temporal supérieur semble être en ligne avec les preuves IRM précédentes montrant des corrélations inverses entre cette structure et la gravité positive des symptômes^76,suggérant finalement le rôle clé de cette structure dans la production de symptômes psychotiques. De même, la corrélation positive trouvée entre l’activité BPRS et le cortex préfrontal supérieur semble être en accord avec d’autres études IRM rapportant une corrélation similaire entre les symptômes négatifs et les volumes GM avec le cortex préfrontal⁷⁹.

Dans l’ensemble, les résultats de la présente étude fournissent des preuves préliminaires de la présence d’une association significative entre l’altération du cerveau et la gravité de la psychopathologie.

La présente étude souffre de certaines limitations. Tout d’abord, tous les patients psychotiques prenaient des traitements pharmacologiques qui auraient pu influencer les résultats. Deuxièmement, l’absence d’un groupe témoin formé de sujets sains non exposés au cannabis ne permet pas une comparaison plus poussée avec les deux groupes de consommateurs de cannabis (psychotiques et non). De plus, bien que les deux groupes étaient très similaires en termes de nombre de sujets (10 patients CIP vs 12 NPCU), la petite taille de l’échantillon limite la signification des résultats obtenus et doit donc être considérée comme préliminaire. D’autres limitations sont strictement liées à la nature de la population étudiée. En effet, certains patients atteints de PIC (6/10) et d’une proportion plutôt faible de NPCU (3/12) avaient des antécédents de consommation d’autres substances (c.-à-d. cocaïne, LSD et héroïne/méthadone). De plus, nous n’avons pas examiné les allèles génétiques liés à la dépendance, ce qui aurait pu aider à discriminer les deux groupes. Néanmoins, la consommation de cannabis, bien qu’évaluée en termes de fréquence, de volume et de durée avec un outil spécifique²⁰, n’était pas uniforme entre les deux groupes. Enfin, dans cette étude, nous n’avons pas exploré l’activation cérébrale et nous n’avons pas évalué l’état neurocognitif de l’échantillon. Par conséquent, le manque de ces informations aurait pu affecter les résultats puisque des études antérieures ont démontré la présence de dysfonctionnements cérébraux sélectifs chez les patients atteints de schizophrénie avec toxicomanie dans le cortex préfrontal médian, le cortex orbitofrontal et l’amygdale ainsi qu’un meilleur profil neurocognitif prémorbide avec un déclin à long terme plus important par rapport aux mêmes patients sans toxicomanie⁸⁰. Par conséquent, d’autres études IRM fonctionnelles explorant l’activité cérébrale associées à des évaluations neuropsychologiques sur des échantillons plus grands et à des habitudes de consommation homogènes sont nécessaires pour confirmer nos résultats.

Selon nos résultats, la psychose induite par le cannabis peut être caractérisée par une diminution du volume GM dans les structures cérébrales sélectives. Par conséquent, compte tenu du rôle crucial et complet du système endocannabinoïde dans le cerveau, de la prévalence croissante de la consommation de cannabis, de sa consommation chronique pendant le développement neurologique, ainsi que de la concentration de THC de plus en plus élevée sur le marché actuel, il semble obligatoire de clarifier quels aspects de l’exposition au cannabis (par exemple, l’âge au début, la quantité, la fréquence et la durée) déterminent le plus grand risque de progression vers des troubles psychotiques. Cependant, la question de savoir si les réductions des régions préfronto-temporo-limbiques représentent un substrat du processus psychotique lui-même ou une conséquence directe de l’exposition au cannabis chez les sujets sensibles reste une question complexe. Dans ce contexte, les méthodes employées dans l’étude pourraient être utiles pour mieux caractériser les caractéristiques neurobiologiques et cliniques de la psychose induite par le cannabis. Enfin, les études longitudinales de neuroimagerie tenant compte également de facteurs de confusion potentiels, tels que la dose de cannabis, la puissance, le rapport THC/Cannabidiol, la fréquence de consommation, l’âge d’apparition, les antécédents familiers de psychose et les polymorphismes génétiques peuvent fournir un terrain potentiel pour identifier des biomarqueurs putatifs qui peuvent finalement aider les cliniciens à détecter les consommateurs de cannabis qui sont plus susceptibles de développer une psychose.