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Neuroscience

Morfología cerebral de los consumidores de cannabis con o sin psicosis: un estudio piloto de resonancia magnética

Published: August 18, 2020
doi:
10.3791/60881
, , , , , , , , , , ,
1Department of Pathophysiology and Transplantation,University of Milan, 2Department of Neurosciences and Mental Health,Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 3MoMiLab Research Unit,IMT School for Advanced Studies Lucca, 4Neuroradiology Unit,Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico

Summary

Este es un estudio de imágenes de resonancia magnética 3T con el objetivo de investigar las diferencias de volumen de materia gris entre los pacientes con psicosis inducida por cannabis y los consumidores crónicos de cannabis no psicóticos.

Abstract

El cannabis es la droga ilícita más consumada en todo el mundo, y su consumo puede inducir síntomas psiquiátricos en sujetos sanos y desenmascarar un cuadro psicótico florido en pacientes con un riesgo psicótico previo. Estudios previos sugieren que la exposición crónica y a largo plazo al cannabis puede ejercer efectos negativos significativos en áreas del cerebro enriquecidas con receptores cannabinoides. Sin embargo, no está claro si las alteraciones cerebrales determinadas por la dependencia del cannabis conducirán a un fenotipo clínicamente significativo o a un brote psicótico en algún momento de la vida de un abusador. El objetivo de este estudio fue investigar las diferencias cerebrales morfológicas entre los consumidores crónicos de cannabis con psicosis inducida por cannabis (CIP) y los consumidores de cannabis no psicóticos (NPCU) sin ninguna condición psiquiátrica y correlacionar los déficits cerebrales con variables sociodemográficas, clínicas y psicosociales selectivas.

Se adquirieron imágenes por resonancia magnética (RM) 3T de 10 pacientes con CIP y 12 NPCU. Se midió el tipo de fármaco, la frecuencia y la duración, así como los parámetros sociodemográficos, clínicos y psicosociales de la dependencia. Los pacientes con CIP tuvieron disminuciones extensas de materia gris (GM) en el giro frontal superior derecho, el giro precentral derecho, el giro temporal superior derecho, la ínsula bilateral, el precáneo derecho, el giro occipital medial derecho, el giro fusiforme derecho y el hipocampo izquierdo en comparación con los consumidores crónicos de cannabis sin psicosis. Finalmente, en pacientes con CIP, los resultados mostraron una correlación negativa entre un dominio de la Escala Breve de Calificación Psiquiátrica (BPRS), BPRS-Actividad y volúmenes selectivos de GM. En general, los resultados sugieren que la psicosis inducida por el cannabis se caracteriza por reducciones cerebrales selectivas que no están presentes en la NPCU. Por lo tanto, los estudios de neuroimagen pueden proporcionar una base potencial para identificar biomarcadores putativos asociados con el riesgo de desarrollar psicosis en los consumidores de cannabis.

Introduction

Según el Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías, se estima que alrededor de 96 millones (o el 29%) de los adultos (de 15 a 64 años) en la Unión Europea han probado drogas ilícitas, especialmente cannabis, durante su vida. Al considerar la parte más joven y vulnerable de la población general, se estima que el 16% de los adultos jóvenes (de 15 a 34 años) consumiron cannabis en el último año, con una proporción de hombres a mujeres de aproximadamente 2: 11. Es importante destacar que el consumo de cannabis parece conducir al desarrollo de síntomas psiquiátricos en sujetos sanos, como alteraciones del estado de ánimo, aumento de la ansiedad, pensamientos acelerados, percepciones distorsionadas, dificultad para pensar y resolver problemas, problemas continuos con el aprendizaje y la memoria, tiempo de reacción lento y pérdida de control2. Tales signos y síntomas, sin embargo, son normalmente transitorios y no describen una condición psiquiátrica per se o la necesidad de un tratamiento. Sin embargo, el cannabis, a través de su principal componente psicoactivo, llamado tetrahidrocannabinol (THC), también puede inducir síntomas psicóticos positivos que incluyen sospecha, delirios paranoides, trastornos de los procesos de pensamiento y alteraciones perceptivas3, así como síntomas negativos similares a los observados en la esquizofrenia, como afecto embotado, apatía, avolición, falta de espontaneidad, falta de interés, pasividad y déficits cognitivos (por ejemplo, memoria, función ejecutiva, capacidad abstracta, toma de decisiones y atención)3. Por lo tanto, en la actualidad, existe evidencia de que el consumo de cannabis puede inducir síntomas psiquiátricos transitorios en sujetos sanos y desenmascarar un cuadro psicótico florido en pacientes con un riesgo psicótico previo3. Sin embargo, si esta relación es causal, o puramente correlacional, sigue siendo controvertido y debatido4. De hecho, a pesar de los estudios epidemiológicos que sugieren una relación entre el consumo excesivo de cannabis y el riesgo de psicosis5,el aumento mundial de la incidencia del consumo de cannabis no se acompaña de una incidencia aumentada de psicosis4. Esta paradoja podría explicarse por la presencia de diferencias de confusión específicas entre los abusadores de cannabis, con el inicio temprano del consumo, la suposición diaria de cannabis de alta potencia y el consumo de cannabinoides sintéticos que conllevan el mayor riesgo psicótico3. Además, algunos factores genéticos, como la presencia de polimorfismos específicos de catecol-O-metiltransferasa (COMT), también pueden conferir una mayor vulnerabilidad para desarrollar síntomas psicóticos después de la exposición al cannabis en una pequeña proporción de usuarios6.

En este sentido, los estudios de neuroimagen humana intentaron investigar los posibles mecanismos neuronales a través de los cuales el cannabis puede conducir a síntomas psicóticos7,ya que estudios preclínicos mostraron previamente que el THC está activo dentro de las áreas cerebrales ricas en receptores cannabinoides tipo 1 (CB1R), incluidos el hipocampo, la amígdala, el estriado y la corteza prefrontal (PFC)8. De hecho, se ha demostrado que la administración experimental de THC a consumidores sanos de cannabis atenúa la activación ventrostriatal durante una tarea de aprendizaje y, al mismo tiempo, induce síntomas psicóticos9, así como una activación prefrontal-estriatal alterada durante el procesamiento de la prominencia atencional10. Con respecto a los estudios de resonancia magnética estructural (RM), algunos autores detectaron reducciones significativas del volumen de materia gris (GM) en la corteza prefrontal11,12,13,el hipocampo14, 15,la amígdala16 y el putamen17 en los consumidores regulares de cannabis en comparación con los no usuarios, mientras que otros no informaron diferencias cerebrales significativas entre estos dos grupos18,19,20,21 o informaron un aumento de los volúmenes gm dentro del temporal medial, la amígdala, el hipocampo, el cingulado posterior y el cerebelo entre adolescentes con bajo consumo de cannabis22.

Además, pocos estudios exploraron si hay diferencias cerebrales específicas entre los consumidores de cannabis con síntomas psicóticos y los consumidores de cannabis sin ninguna adición psiquiátrica. Un estudio de resonancia magnética funcional comparó sujetos sanos que experimentaron y no experimentaron síntomas psicóticos después del consumo de THC e informó un aumento de la actividad durante una tarea de ir / no ir en el giro temporal medio derecho y una disminución de la actividad en los giros parahipocampales y fusiformes, lo que también se asoció con mayores errores de inhibición solo en el grupo psicótico23. En contraste, Epstein y Kumra encontraron que tanto los adolescentes psicóticos como los no psicóticos con trastorno por consumo de cannabis compartían alteraciones cerebrales similares; en concreto, detectaron adelgazamiento cortical atenuado en el giro frontal superior izquierdo, el pars triangularis derecho, el pars opercularis izquierdo, el giro supramarginal izquierdo y derecho, las cortezas parietal inferior izquierda y derecha y el giro temporal superior izquierdo en ambos grupos24. En un estudio anterior, los mismos autores compararon adolescentes con esquizofrenia de inicio temprano (EOS) con (EOS+) y sin (EOS-) trastorno por consumo de cannabis (CUD), adolescentes con CUD solo y controles sanos25 . Curiosamente, detectaron volúmenes de materia gris más pequeños en la región parietal superior izquierda en los grupos EOS y CUD en comparación con los controles sanos. Sin embargo, no encontraron alteraciones volumétricas aditivas en adolescentes con EOS+ en comparación con otros grupos. Finalmente, un estudio más reciente y más grande encontró un efecto total significativo del consumo de cannabis de por vida a las experiencias de vida psicótica en una muestra de adolescentes. Curiosamente, los autores encontraron una asociación entre las experiencias de vida psicótica y la expansión reducida dentro del uncus del hipocampo derecho/ parahipocampo26.

Por lo tanto, estos estudios, aunque no todos concordantes, sugieren que la psicosis inducida por el cannabis puede caracterizarse por déficits neurobiológicos, similares a los detectados en los trastornos psicóticos puros. Sin embargo, aún no está claro si las alteraciones cerebrales determinadas por la dependencia del cannabis y destacadas por las investigaciones de neuroimagen conducirán a un fenotipo clínicamente significativo o a un brote psicótico en algún momento de la vida de un abusador. En este sentido, la investigación de la morfología cerebral entre los consumidores psicóticos de cannabis en comparación con los consumidores de cannabis sin ningún síntoma psiquiátrico podría ser de suma importancia para comprender los fundamentos neurobiológicos de la psicosis inducida por el cannabis. Sin embargo, hasta donde sabemos, hasta ahora ningún estudio ha comparado sujetos psicóticos inducidos por cannabis con consumidores sanos de cannabis en términos de morfología estructural cerebral y parámetros clínicos, como psicopatología, frecuencia y duración de la dependencia, calidad de vida, rasgos de personalidad, complicación del parto y abuso infantil. En este contexto, el objetivo de este estudio es investigar las diferencias morfológicas cerebrales entre los consumidores crónicos de cannabis con psicosis inducida por sustancias (CIP) y los consumidores de cannabis no psicóticos (NPCU) y correlacionar los déficits cerebrales con variables sociodemográficas, clínicas y psicosociales selectivas. Planteamos la hipótesis de que los pacientes con CIP mostrarán reducciones significativas en los volúmenes de GM en comparación con npCU, así como posibles correlaciones entre los volúmenes de GM y las escalas sociodemográficas, clínicas y psicosociales.

Protocol

Se reclutaron 10 pacientes con CIP y 12 NPCU para este estudio. Todos los pacientes fueron reclutados en el interior psiquiátrico del Hospital Policlínico Universitario de Milán, Italia, mientras que los consumidores de cannabis se inscribieron en el área de captación de Milán. Todos los pacientes estaban en tratamiento farmacológico estable. Se incluyeron participantes zurdos o diestros. Todos los participantes tenían un consumo habitual de cannabis y se midió el tipo de droga, la frecuencia y la duración, así como los parámetros sociodemográficos, clínicos y psicosociales de la dependencia. El estudio fue aprobado por el comité ético local. 1. Participantes Utilice los siguientes criterios de inclusión: Para pacientes: edad 18-45 años, diagnóstico DSM-IV de trastorno psicótico inducido por cannabis, consumo excesivo de cannabis en el momento del estudio y en los 6 meses anteriores. Para NPCU: edad 18-45 años, sin diagnóstico DSM-IV, consumo excesivo de cannabis en el momento del estudio y en los 6 meses anteriores. Utilice los siguientes criterios de exclusión: un diagnóstico de retraso mental, cualquier enfermedad médica o neurológica grave actual, antecedentes de lesión traumática en la cabeza con pérdida de conciencia y cualquier otro Eje I, incluido el abuso de alcohol, o trastornos del Eje II y embarazo. Verifique que los síntomas psicóticos no precedan al inicio del consumo de cannabis y no persistan durante un período de tiempo sustancial después del cese de la abstinencia aguda o la intoxicación grave. Verifique que no haya antecedentes de episodios recurrentes no relacionados con la substancia. Para obtener el consentimiento informado lea el formulario de consentimiento a los participantes. Haga que tanto el participante como el investigador firmen el formulario de consentimiento por duplicado. Almacene el formulario de consentimiento para los registros. Para evaluar el diagnóstico de los pacientes con CIP, utilice la Entrevista Clínica Estructurada para el Diagnóstico (SCID-I) del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª edición, revisión de texto (DSM-IV-TR)27. Para establecer la frecuencia y la duración de la dependencia, utilizar el manual para la entrevista clínica semiestructurada para niños y adolescentes SCICA28. 2. Evaluación clínica y psicosocial NOTA: Se administraron varias escalas clínicas y psicosociales a todos los participantes. Para evaluar los síntomas psiquiátricos, utilice la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)29,la Young Mania Rating Scale (YMRS)30,la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)31,la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D)32 y la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A)33. Para explorar la presencia de trauma o infección durante o inmediatamente después del parto, use la Escala de Complicaciones Obstétricas de Murray-Lewis (MLOCS)34. Para evaluar las experiencias de negligencia o abuso, use el Cuestionario de Experiencia de Cuidado y Abuso en la Infancia (CECA-Q)35. Para estimar el estatus socioeconómico (SES), utilice la Escala de Estatus Socioeconómico de MacArthur36. Utilice la Escala de Vecindad (NS)37 para evaluar las características específicas del vecindario, en términos de satisfacción del vecindario (NS-A), sensación de seguridad (NS-B), nivel de degradación (NS-C), disposición de los conciudadanos a intervenir en situaciones adversas (NS-D) y grado de aceptación de sustancias (NS-E). Emplear el Inventario de Temperamento y Carácter (TCI-125) para explorar los rasgos de personalidad38,39. Para evaluar la calidad de vida y el funcionamiento global, utilice las escalas Manchester Short Assessment of Quality of Life (MANSA)40 y quality of Life Index (QL-index)41 y Global Assessment of Functioning (GAF)27, respectivamente.NOTA: Todos los datos sociodemográficos y clínicos se resumen en la Tabla 1. 3. Resonancia magnética Inserte al participante en posición supina en la cama del escáner de resonancia magnética de 3 Tesla. Coloque una bobina de radiofrecuencia (RF) sobre la cabeza del participante. Proporcione tapones para los oídos y auriculares para bloquear el ruido de fondo. Coloque almohadillas de espuma para inmovilizar la cabeza. Instruya al sujeto para que permanezca quieto. Ejecute la sesión de resonancia magnética desde la estación de trabajo en la sala de control. Ejecute un escaneo de eco de gradiente de 3 planos para la alineación y localización y realice un procedimiento de shim para generar un campo magnético homogéneo y constante. Inicie un protocolo de imágenes eco-planas para la resonancia magnética. Los parámetros de adquisición para la adquisición de escáner cerebral tridimensional ponderado por T1 de alta resolución ya están establecidos en el programa de imágenes y no deben cambiarse. Los parámetros son: tiempo de repetición [TR] = 9.8, tiempo de eco [TE] = 4.6 ms, en tamaño de vóxel plano = 0.9375 × 0.9375, matriz = 256 × 256, ángulo de giro = 8°. Retire al participante de la sala del escáner de RM. Transfiera los datos de MR al disco y cierre la sesión.NOTA: Un total de 185 cortes sagitales contiguos de 1 mm que se extienden superiormente desde el aspecto inferior del cerebelo para abarcar la mayor parte del cerebro se seleccionaron de una exploración localizadora sagital. 4. Pasos de preprocesamiento NOTA: Se debe realizar un análisis de morfometría basado en vóxel utilizando el mapeo paramétrico estadístico (SPM12) implementado en MATLAB. Realice los siguientes pasos de preprocesamiento, que se muestran en el archivo de script de procesamiento Script_pre, antes de realizar análisis de grupo. Segmentación: Procese la imagen estructural para distinguir y separar los tejidos de la materia blanca, los tejidos de la materia gris y el líquido cefalorraquídeo en diferentes imágenes. Esta separación se obtiene gracias a la combinación de mapas de probabilidad, elaborados a partir del conocimiento general de la distribución tisular combinado con análisis de conglomerados modelo que identifican distribuciones de vóxel de tejidos específicos en la imagen original. Ejecute el archivo por lotes segment.mat. Herramientas DARTEL (Diffeomorphic Anatomical Registration Through Exponentiated Lie algebra): determinan las deformaciones no lineales para registrar las imágenes GM y de materia blanca de todos los participantes. Ejecute el archivo por lotes create_template.mat. Normalización: durante la fase de normalización espacial, adapte las imágenes de resonancia magnética a una plantilla anatómica estándar. Esto se debe a que cada sujeto tiene pocas diferencias en la forma y organización del cerebro, como el tamaño y las diferencias morfológicas en las estructuras. Ejecute el archivo por lotes normalize_to_MNI.mat. Suavizado espacial: después de la corrección de movimiento, realice un núcleo gaussiano isotrópico de 6 mm de ancho completo a la mitad del núcleo gaussiano máximo para aumentar la relación señal-ruido y tener en cuenta las variaciones sutiles en las estructuras anatómicas. Ejecute el archivo por lotes normalize_to_MNI.mat. Extraer el volumen intracraneal total (ICV) utilizando SPM12: se puede obtener sumando los valores de densidad en imágenes de clase GM, white matter y CSF y multiplicando por los volúmenes de vóxel.NOTA: Una vez finalizado el preprocesamiento, es posible elaborar los datos.NOTA: Consulte el manual de SPM (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/doc/spm12_manual.pdf) que proporciona una descripción detallada de los pasos de preprocesamiento empleados en este estudio y los comandos de SPM que se deben usar. Consulte también el script y los lotes de Matlab incluidos en los materiales complementarios con los pasos exactos de preprocesamiento utilizados para este estudio. 5. Análisis estadísticos Realizar pruebas de chi-cuadrado (variables categóricas) y dos pruebas t de muestra (variables cuantitativas) para explorar las diferencias entre los dos grupos a escala demográfica, clínica y psicosocial. Realizar un Análisis unidireccional de Varianza (ANOVA), en el contexto de un diseño de Modelo Lineal General (GLM) para comparar los volúmenes de GM entre los pacientes con CIP y la NPCU. El sexo y la edad se utilizaron como variables de control en todos los análisis. Ejecute el archivo por lotes ANOVA unidireccional. Llevar a cabo análisis de regresión de todo el cerebro, solo para el grupo CIP, para explorar si las puntuaciones en todas las escalas clínicas y psicosociales empleadas en este estudio se correlacionaron significativamente con los cambios en los volúmenes de GM. No use ninguna máscara cerebral, pero considere todos los vóxeles. Ejecute el archivo por lotes de análisis de regresión con la escala clínica de interés. Convertir coordenadas estereotácticas de los máximos máximos de los cúmulos supratesos de la matriz espacial MNI (www.mni.mcgill.ca) a la de Talairach y Tournoux42.NOTA: En todos los análisis neuroanatómicos, las diferencias volumétricas entre los sujetos se consideraron mediante escala proporcional para el volumen intracraneal total (ICV). Para el ANOVA, establezca el umbral de significancia en p < 0,001 no corregido, con un tamaño mínimo de clúster de k = 30, mientras que para los análisis de regresión múltiple, se consideró significativo un error familiar (pFWE) de p < 0,05 pico corregido y se empleó un tamaño mínimo de clúster de k = 10. El umbral anterior se consideró debido al pequeño tamaño de la muestra empleado en este estudio y, por lo tanto, los resultados surgidos de este análisis deben considerarse preliminares. Este último umbral es más estricto ya que el valor p se corrige para comparaciones múltiples.NOTA: Consulte el Manual de VBM8 para obtener más detalles sobre los pasos posteriores al procesamiento (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm8/VBM8-Manual.pdf). Consulte también los lotes de Matlab denominados “ANOVA unidireccional” y “Análisis de regresión” incluidos en los materiales complementarios con el modelo exacto utilizado para este estudio. Debido a la naturaleza exploratoria de este estudio, un cálculo formal del tamaño de la muestra habría sido de poco valor y, por lo tanto, no se realizó.

Representative Results

Resultados sociodemográficos, clínicos y psicosocialesNo hubo diferencias en cuanto al sexo (χ2 =0,6, p=0,4), la edad (t=-0,21; p=0,83), la edad de inicio de la dependencia (t=-0,79; p=0,44) y el nivel educativo (t=1,21; p=0,24) entre los pacientes con PIC y la UCIN. Sin embargo, se observaron algunas diferencias entre los dos grupos en una dimensión de temperamento (Evitación de daños, t = 3.71; p = 0.001) y dimensión de un carácter (Autotrascendencia, t = 2.94; p = 0.008) del TCI donde los pacientes con CIP mostraron puntuaciones más altas en comparación con NPCU. Finalmente, la NPCU también mostró puntuaciones más altas en comparación con los pacientes con CIP en una subdimensión de la Escala de Vecindad (NS-E) (t=-3,55; p=0,002), en el total de SES (t=-2,13; p=0,046), en el Índice de Calidad de Vida (t=-8,1; p=0,0001), en el GAF (t=-4,71; p=0,0001) y en una dimensión de carácter del TCI (Self Directedness, t=-3,97; p=0,001). Específicamente, para cip, la frecuencia de dependencia del cannabis fue diaria para 9 sujetos (90%) y varias veces a la semana para 1 sujeto (10%). En cambio, la frecuencia de dependencia del cannabis en el grupo de NPCU fue diaria para 7 sujetos (60%), varias veces a la semana para 4 sujetos (30%) y varias veces al mes para 1 sujeto (10%). La edad media de inicio de la dependencia fue a los 18 años para los pacientes con PIC y a los 16 años para el grupo npcu. Aunque todos los participantes estaban tomando cannabis, algunos pacientes con CIP (N = 6) y NPCU (N = 3) también informaron el uso previo de otras drogas, incluyendo cocaína, LSD y heroína / metadona, pero con menor frecuencia que el cannabis. La frecuencia del consumo de cannabis no difirió entre los dos grupos(χ 2= 1,69, p = 0,42). Además, no se observaron diferencias estadísticas en el tipo y la frecuencia del consumo de cocaína, heroína/metadona y LSD entre los dos grupos (cocaína:χ 2= 0,06, p = 0,79 yχ 2= 4,1, p = 0,39; heroína / metadona: χ2 =1,2, p = 0,26 y χ2= 1,2, p = 0,26; LSD: χ2=0,01, p=0,89 y χ2=2,0, p=0,36). Aunque somos conscientes de que la presencia de policonsumo en la muestra podría haber afectado negativamente a la generalización de los hallazgos, es importante destacar que el uso de otras drogas fue muy limitado en comparación con el consumo de cannabis. De hecho, a diferencia del consumo de cannabis, el consumo de otras drogas fue de por vida y no se produjo durante el tiempo del estudio. No obstante, nuestros resultados deben tomarse con cautela y deben replicarse en una muestra más homogénea. Resultados de VBMEl análisis de VBM mostró que los pacientes con CIP tuvieron disminuciones extensas de GM en comparación con NPCU en el giro frontal superior derecho ((área de Brodmann [BA] 10), precentral derecho (BA 4), giro temporal superior derecho (BA 22), ínsula bilateralmente (BA13), precuneus derecho (BA7), giro occipital medial derecho (BA 19), giro fusiforme derecho (BA 37) e hipocampo izquierdo (p < 0,001 sin corregir; Tabla 2 y Figura 1). No se observaron diferencias de GM en la NPCU en comparación con los pacientes con CIP. Correlaciones entre las regiones GM y las escalas clínicasEn pacientes con CIP, los resultados mostraron una correlación negativa entre un dominio del BPRS, BPRS-Activity y volúmenes selectivos de GM dentro de la corteza temporal superior izquierda (BA 38, x=-40 y=17 z=-35, z=5.9, tamaño del cúmulo=19) y cerebelo izquierdo (x=-12 y=-36 z=-20, z=6.1, tamaño del cúmulo=18). Además, la misma escala se correlacionó positivamente con el cuneus bilateralmente (BA 18; izquierda: x=-9 y=-90 z=9, z=7.0, tamaño del cúmulo=24; derecha: x=15 y=-85 z=24, z=7.3, tamaño del cúmulo=13), giro occipital inferior izquierdo (BA 17; x=-9 y=-88 z=-6, z=7.4, tamaño del cúmulo=34), lóbulo parietal inferior derecho (BA 40; x=58 y=-35 z=22, z=6.7, tamaño del cúmulo=33), corteza prefrontal superior derecha (BA 9; x=3 y=51 z=29, z=6.2, tamaño del cúmulo=23) (todo p<0.05 pFWE corregido). No se observaron correlaciones significativas en ninguna de las otras escalas clínicas en pacientes con CIP. Figura 1: Regiones con diferencias significativas de transgénicos entre los pacientes con psicosis inducida por sustancias (CIP) y los consumidores de cannabis no psicóticos (p<0,001, sin corregir, k=30). Haga clic aquí para ver una versión más amplia de esta figura. Pacientes con CIP Consumidores de cannabis no psicóticos Estadística p-valor n=10 n=12 Edad, media (DE) 27 (9.21) 26 (0.89) t= -0,213 p=0,833 Sexo, masculino/femenino 8/2 11/1 χ2=0.630 p=0,427 Edad de inicio del consumo de cannabis, media (DE) 18 (9.69) 16 (1.83) t= -0,786 p=0,441 Tipo (N); frecuencia de consumo de otras drogas Cannabis (N=10); Diariamente (N=9), varias veces a la semana (N=1). Cannabis (N=12); Diariamente (N=7), varias veces a la semana (N=4), varias veces al mes (N=1). Frecuencia: χ2= 1.69, p=0,42 Cocaína (N=4); varias veces a la semana (N=2), varias veces al mes (N=2). Cocaína (N=3); varias veces a la semana (N=1), varias veces al mes (N=1), menos de una al mes (N=1). Tipo: χ2= 0.06 Tipo: p=0.79 Frecuencia: χ2= 4.1 Frecuencia: p=0,39 Heroína/metadona (N=1); varias veces a la semana. No hay consumidores de heroína/metadona. Tipo: χ2= 1.2 Tipo: p=0.26 Frecuencia: χ2= 1.2 Frecuencia: p=0,26 LSD (N=1); menos de uno al mes. LSD (N=1); varias veces al mes. Tipo: χ2= 0.01 Tipo: p=0.89 Frecuencia: χ2= 2.0 Frecuencia: p=0,36 Edad de inicio, media (DE) 25 (8.46) – – – BPRS TOT, media (DE) 43 (9) 20 (3) t=8,860 p=0,0001 Ansiedad-Depresión 10 (5) 6 (2) t=2,629 p=0,016 Anergia 8 (3) 4 (1) t=3,284 p=0,004 Trastornos del pensamiento 12 (3) 4 (0) t=9,754 p=0,0001 Actividad 6 (2) 3 (0) t=4,557 p=0,0001 Hostilidad- Sospecha 8 (4) 3 (0) t=4,053 p=0,001 HAM-D, media (DE) 11 (6.42) 4 (4.96) t=3,258 p=0,004 HAM-A, media (DE) 11 (6.62) 3 (3.93) t=3,487 p=0,002 MADRS, media (DE) 14 (7.76) 6 (6.35) t=2,635 p=0,016 YMRS, media (DE) 13 (7.92) 0 (1.44) t=5,378 p=0,0001 CECA-Q, media (DE) CECA-QMA 13 (5.20) 13 (3.89) t=-0,069 p=0,946 CECA-QMN 19 (5.83) 19 (4.64) t=-0,284 p=0,779 CECA-QPA 14 (6.44) 14 (5.56) t=-0,130 p=0,990 CECA-QPN 24 (11.69) 24 (7.12) t=0,070 p=0,945 Escala de vecindad*, media (DE) NS- A 9 (1.78) 8 (2.23) t=0,782 p=0,443 NS- B 6 (2.50) 7 (1.56) t=-1,070 p=0,298 NS- C 9 (5.87) 10 (7.66) t=-0,265 p=0,794 NS-D 6 (2.31) 5 (1.53) t=1,378 p=0,183 NS-E 3 (1.35) 4 (0.29) t=-3.546 p=0,002 SES** total, media (DE) 33.6 (12.60) 45.3 (13.05) t=-2,132 p=0,046 Estudiar 11.3 (4.22) 15.3 (5.93) t=-1.800 p=0,087 Ocupación 22.3 (10.39) 30.0 (8.79) t=-1,885 p=0,074 QL – Índice, media (DE) 6 (1.65) 10 (0.62) t=-8,098 p=0,0001 GAF, media (DE) 58 (15.21) 83 (9.68) t=-4,715 p=0,0001 MANSA, media (DE) 54 (14.16) 61 (6.01) t=-1,250 p=0,226 TCI, media (DE) TCI Ns 59.92 (10.75) 55.95 (12.86) t=0,173 p=0,864 TCI Ha 55.67 (7.71) 45.61 (5.68) t=3,708 p=0,001 TCI Rd 48.67 (10.41) 50.49 (9.02) t=-0,668 p=0,512 TCI P 49.82 (11.49) 39.32 (8.83) t=2,033 p=0,056 TCI Sd 28.64 (11.85) 49.89 (7.42) t=-3,969 p=0,001 TCI Co 42.15 (12.21) 49.07 (5.60) t=-1,430 p=0,168 Calle TCI 65.56 (12.34) 50.82 (8.16) t=2,940 p=0,008 Tabla 1: Variables sociodemográficas, clínicas y psicosociales de toda la muestra. BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale); CECA-Q (Cuestionario de Experiencia Infantil de Cuidado y Abuso); CIP (Psicosis Inducida por Cannabis); GAF (Evaluación Global del Funcionamiento); HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale); MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale); HAM-D (Hamilton Depression Rating Scale); MANSA (Manchester Short Assessment of Quality of Life); NS-A (Satisfacción vecinal); NS-B (Sensaciones de seguridad); NS-C (Incivilidades vecinales); NS-D (Eficacia colectiva); NS-E (Aceptación de cannabis); DE (desviación estándar); SES (Estatus Socioeconómico); QL-Index (Índice de Calidad de Vida); ); TCI (Inventario de Temperamento y Carácter); TCI Ns (Búsqueda de Novedad); TCI Ha (Prevención de Daños); TCI Rd (Dependencia de Recompensa); TCI P (Persistencia); TCI Sd (Autodirigción); TCI Co (Cooperativismo); TCI St (Autotrascendencia); YMRS (Young Mania Rating Scale). * NS-A varía de 0 a 16, donde 16 representó una satisfacción extrema con el área de residencia; NS-B varía de 0 a 8, donde 8 representó una fuerte sensación de seguridad; NS-C varía de 0 a 32, donde 32 indicó un alto nivel de incivilidades; NS-D varía de 0 a 12, donde 8 representó un alto nivel de eficacia colectiva entre los vecinos; NS-E varía de “estar de acuerdo fuertemente” (puntaje de 4) a “estar en desacuerdo fuertemente” (puntaje de 0). ** Los niveles más bajos de escolaridad se asocian a puntajes más bajos, mientras que los niveles más altos de escolaridad se asocian a puntajes más altos (es decir. Menos de7º grado = 3; Título de posgrado = 21). Del mismo modo, las ocupaciones con menor compromiso cognitivo se asocian a puntajes más bajos, mientras que las ocupaciones que requieren más recursos cognitivos se asocian a puntajes más altos (Trabajador agrícola = 5; Médico= 45). Giro BA Lateralidad Coordenadas MNI Tamaño del clúster valores z Tamaño del efecto d de Cohen x y z Pacientes con CIP < consumidores de cannabis no psicóticos Superior Frontal 10 Correcto 13 65 22 38 3.4 -1,26 Precentral 4 Correcto 59 -5 26 61 3.8 -0,83 Superior Temporal 22 Correcto 62 -7 3 146 4.2 -0,60 Insula 13 Correcto 36 -21 13 142 4.1 -0,43 Insula 13 Izquierda -33 -23 14 32 3.8 -0,46 Precuneus 7 Correcto 6 -66 50 41 3.7 -0,51 Medial Occipital 19 Correcto 33 -86 21 80 4 -0,84 Fusiforme 37 Izquierda -25 -47 -8 32 3.7 -0,29 Hipocampo – Izquierda -33 -22 -5 36 3.8 -0,68 Consumidores de cannabis no psicóticos < pacientes con CIP Sin grupos suprarrestiales Tabla 2: Resultados de VBM. Las regiones cerebrales muestran una reducción significativa de los volúmenes de materia gris entre los pacientes con CIP y los consumidores de cannabis no psicóticos (P< 0,001 sin corregir). BA (área de Brodmann); CIP (Psicosis Inducida por Cannabis); MNI (Instituto Neurológico de Montreal)

Discussion

En el presente estudio, observamos que sólo la presencia de síntomas psicóticos discriminaba la detección de alteraciones morfológicas cerebrales. De hecho, los consumidores crónicos de cannabis con CIP mostraron una disminución de los volúmenes de transgénicos principalmente en la red prefronto-temporo-límbica en comparación con los consumidores de cannabis no psicóticos (NPCU). Además, en cuanto a los cuestionarios psicométricos, se han destacado las correlaciones entre el dominio BPRS-Actividad y los volúmenes selectivos de GM. Específicamente, observamos una correlación negativa entre dicha escala BPRS y la corteza temporal superior izquierda y el cerebelo izquierdo junto con una correlación positiva con el cuneus bilateralmente, el giro occipital inferior izquierdo, el lóbulo parietal inferior derecho y la corteza prefrontal superior derecha. Sin embargo, debemos mencionar que la falta de un grupo de control de sujetos sanos sin dependencia del cannabis nos impidió explorar si el consumo de cannabis causaba alteraciones cerebrales o no.

En general, los resultados no son sorprendentes ya que estudios previos de resonancia magnética mostraron que los trastornos psicóticos, como la esquizofrenia, compartían anomalías GM similares, especialmente en las regiones frontal y temporolímmica29,30. Sin embargo, todavía no está claro por qué algunos consumidores crónicos de cannabis desarrollaron síntomas psicóticos mientras que otros se mantuvieron sanos. De hecho, en la muestra, solo detectamos pequeñas diferencias clínicas entre los dos grupos y, por lo tanto, las anomalías gms extensas observadas en el grupo CIP pueden no estar asociadas con su perfil clínico específico. Específicamente, 9 de cada 10 pacientes con CIP informaron un consumo diario de cannabis en comparación con 7 de 12 en el grupo de NPCU. Además, no se encontraron diferencias en términos de edad, sexo, edad de inicio del consumo de cannabis y nivel educativo entre los dos grupos. Sin embargo, debemos considerar que esta falta de diferencias podría deberse al pequeño tamaño de la muestra que también limitaba la posibilidad de analizar e interpretar estadísticamente estos factores. Una hipótesis es que el proceso psicótico en sí mismo es responsable de la disminución del volumen cerebral, independientemente del consumo de cannabis. De hecho, estudios previos no mostraron diferencias gmgénicas entre pacientes psicóticos con y sin consumo de cannabis, por lo que no encontraron evidencia clara de que el consumo de cannabis esté relacionado con alteraciones gmgénicas en pacientes psicóticos del primer episodio45. Sin embargo, el consumo de cannabis puede haber contribuido a las alteraciones cerebrales y posteriormente inducido la psicosis solo en un subgrupo de consumidores susceptibles de cannabis.

La primera hipótesis está en línea con los estudios que muestran anomalías cerebrales en los trastornos psicóticos. Específicamente, los resultados mostraron que los pacientes con CIP en comparación con NPCU tuvieron disminuciones extensas del volumen de GM en algunas áreas del cerebro que se sabe que están involucradas en la regulación emocional, como las cortezas frontotemporales, la ínsula, el hipocampo y el giro fusiforme46. Curiosamente, las alteraciones en estas estructuras, especialmente en las regiones prefrontales, podrían explicar la inestabilidad del estado de ánimo y una mayor reactividad emocional en adolescentes y adultos jóvenes, así como los comportamientos impulsivos y la búsqueda de sustancias33,34. De hecho, se ha informado consistentemente que la regulación / procesamiento de emociones se asocia con el reclutamiento de un conjunto de regiones cerebrales prefrontales involucradas en el control cognitivo sobre las estructuras límbiicas emocionales. Por ejemplo, mayores dificultades en la regulación emocional entre los fumadores de tabaco se han asociado a una conectividad más débil entre el giro frontal inferior y la amígdala en comparación con los no fumadores49. Por lo tanto, podría ser plausible que entre los pacientes con CIP el desarrollo de síntomas psicóticos se asoció con un equilibrio interferido entre estas estructuras.

Adicionalmente, observamos que el grupo de pacientes con CIP mostró alteraciones en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC), una región clave involucrada en las principales funciones cognitivas, incluyendo la memoria de trabajo, las funciones ejecutivas50 y la regulación emocional51. De hecho, este hallazgo no es sorprendente ya que el DLPFC trabaja junto con regiones de monitoreo de riesgos, como la ínsula (una estructura clave de la red de prominencia recientemente encontrada involucrada en la adicción52),que también se ha encontrado alterada en el grupo de pacientes con CIP, y la corteza cingulada anterior, lo que en última instancia sugiere que las deficiencias en la distinción de opciones riesgosas de seguras pueden resultar de una interrupción entre DLPFC y tales regiones de monitoreo de riesgos53.

Además, los pacientes con CIP mostraron una disminución del volumen GM en la corteza temporal superior. Curiosamente, este resultado está en línea con la evidencia reportada por un estudio previo de neuroimagen multimodal54,que empleó una muestra más grande de pacientes con CIP (N = 16), la mayoría de los cuales se superponen con la muestra empleada en este estudio que encontró una alteración gm extensa en cortezas temporales en pacientes con CIP. En general, dicha evidencia confirma aún más el papel clave de la corteza temporal superior en la psicosis, ya que la participación de esta estructura se ha informado consistentemente en habilidades que a menudo se encuentran interrumpidas en pacientes psicóticos, incluido el procesamiento del lenguaje y la teoría de las habilidades mentales39,40. Además, los resultados se alinearon con evidencia previa que informó la asociación entre las reducciones de volumen de esta región y la alucinación auditiva o los trastornos del pensamiento41,42, así como con un estudio previo de resonancia magnética que sugiere la interrupción de esta área en individuos dependientes de sustancias en comparación con controles sanos59.

Finalmente, de los resultados surgió una disminución significativa del volumen GM en el hipocampo en pacientes con CIP. Tal hallazgo está en línea con la evidencia previa que muestra cambios estructurales y funcionales en esta estructura en psicosis tempranas y en estado mental en riesgo / psicosis de primer episodio, en comparación con los controles sanos60,61,62,63. La función normal del hipocampo es necesaria para una serie de funciones mentales, incluyendo la memoria y el comportamiento emocional48,49 y se ha propuesto que la reducción de volumen en esta estructura puede representar un marcador de un resultado clínico negativo en pacientes con un primer episodio de psicosis66. Sin embargo, en contraste con los resultados, también se han reportado déficits de hipocampo en consumidores de cannabis jóvenes y adultos, que se ha encontrado que tienen cortezas más delgadas y volúmenes reducidos en esta región67,68,69,70. Por lo tanto, todavía no se ha logrado una imagen clara sobre el papel del hipocampo en el abuso de sustancias. No obstante, los resultados apuntan hacia la hipótesis de que el sistema cortico-límbico está comprometido en el grupo de pacientes con CIP, como también sugiere un estudio previo de resonancia magnética54 y podría explicar los déficits de elaboración emocional, que se ha propuesto como un precursor crítico del futuro desarrollo psicótico55,56,a menudo observado en estos pacientes.

Por lo tanto, parece razonable plantear la hipótesis de que la psicosis inducida por el cannabis se asocia con alteraciones cerebrales en regiones dentro de la red prefronto-temporo-límbica, que por lo tanto puede representar un sustrato común del neurodesarrollo de múltiples formas de psicosis. Curiosamente, los estudios longitudinales propusieron que algunas interrupciones cerebrales, incluidos los volúmenes más pequeños de la corteza orbitofrontal73,el aumento del frontoparietal y la disminución de la activación de las regiones de asociación visual, así como los déficits cognitivos, como las funciones ejecutivas más pobres74,pueden estar presentes incluso antes del inicio de la dependencia del cannabis. Por lo tanto, podría ser que estas personas con alteraciones cerebrales subyacentes sean más propensas a desarrollar síntomas psicóticos después del inicio del consumo de cannabis. Además, hay evidencia que informa que la posesión de alelos de riesgo en los genes AKT1 y DRD2, que están involucrados en la señalización de la dopamina, se asocia con un mayor riesgo de desarrollar psicosis después del consumo de cannabis3. Por lo tanto, la detección de disminuciones morfológicas en pacientes con CIP podría reflejar una mayor susceptibilidad genética al efecto neurotóxico del consumo crónico de cannabis en este grupo de sujetos.

Finalmente, en el grupo CIP, los resultados también mostraron una correlación negativa entre un subdominio del BPRS, el BPRS-Activity y los volúmenes selectivos de GM dentro de la corteza temporal superior izquierda y el cerebelo izquierdo. Además, esta subescala se correlacionó positivamente con el cuneus bilateralmente, el giro occipital inferior izquierdo, el lóbulo parietal inferior derecho y la corteza prefrontal superior derecha. En general, aunque las correlaciones entre la sintomatología clínica y las estructuras GM han sido ampliamente reportadas, especialmente en la esquizofrenia75,los resultados siguen siendo heterogéneos, con una imagen mixta de correlaciones inversas76,positivas77 o no78 entre los volúmenes selectivos gm y las escalas clínicas. En particular, la correlación negativa observada entre BPRS-Activity y la corteza temporal superior parece estar en línea con la evidencia previa de resonancia magnética que muestra correlaciones inversas entre esta estructura y la gravedad positiva de los síntomas76,lo que en última instancia sugiere el papel clave de esta estructura en la producción de síntomas psicóticos. Del mismo modo, la correlación positiva encontrada entre BPRS-Activity y la corteza prefrontal superior parece estar de acuerdo con otros estudios de resonancia magnética que informan una correlación similar entre los síntomas negativos y los volúmenes GM con la corteza prefrontal79.

En su conjunto, los resultados del estudio actual proporcionan evidencia preliminar sobre la presencia de una asociación significativa entre la alteración cerebral y la gravedad de la psicopatología.

El estudio actual adolece de algunas limitaciones. En primer lugar, todos los pacientes psicóticos estaban tomando tratamientos farmacológicos que podrían haber influido en los resultados. En segundo lugar, la falta de un grupo de control formado por sujetos sanos no expuestos al cannabis no permite una comparación adicional con los dos grupos de consumidores de cannabis (psicóticos y no). Además, aunque los dos grupos fueron muy similares en términos de número de sujetos (10 pacientes con CIP vs 12 NPCU), el pequeño tamaño de la muestra limita la importancia de los resultados obtenidos y, por lo tanto, debe considerarse como preliminar. Otras limitaciones están estrictamente relacionadas con la naturaleza de la población investigada. De hecho, algunos pacientes con CIP (6/10) y una proporción bastante pequeña de NPCU (3/12) tenían antecedentes de por vida de consumo de otras sustancias (es decir, cocaína, LSD y heroína / metadona). Además, no examinamos los alelos genéticos relacionados con la adicción, lo que podría haber ayudado a discriminar a los dos grupos. Sin embargo, el consumo de cannabis, aunque evaluado en términos de frecuencia, volumen y duración con una herramienta específica20,no fue uniforme en los dos grupos. Finalmente, en este estudio no exploramos la activación cerebral y no evaluamos el estado neurocognitivo de la muestra. Por lo tanto, la falta de esta información podría haber afectado a los resultados ya que estudios previos demostraron la presencia de disfunciones cerebrales selectivas en pacientes con esquizofrenia con abuso de sustancias en la corteza prefrontal medial, la corteza orbitofrontal y la amígdala así como un mejor perfil neurocognitivo premórbido con un mayor declive a largo plazo en comparación con los mismos pacientes sin abuso de sustancias80. Por lo tanto, se necesitan más estudios de resonancia magnética funcional que exploren la actividad cerebral junto con evaluaciones neuropsicológicas en muestras más grandes y con hábitos de consumo homogéneos para confirmar nuestros resultados.

Según nuestros resultados, la psicosis inducida por el cannabis puede caracterizarse por disminuciones del volumen de transgénicos en estructuras cerebrales selectivas. Por lo tanto, en vista del papel crucial y completo del sistema endocannabinoide en el cerebro, la creciente prevalencia del consumo de cannabis, su uso crónico durante el neurodesarrollo, así como la concentración progresivamente más alta de THC en el mercado actual, parece obligatorio aclarar qué aspectos de la exposición al cannabis (por ejemplo, la edad de inicio, la cantidad, la frecuencia y la duración) determinan el mayor riesgo de progresión hacia trastornos relacionados con los psicóticos. Sin embargo, si las reducciones en las regiones prefronto-temporo-límbiicas representan un sustrato del proceso psicótico en sí mismo o una consecuencia directa de la exposición al cannabis entre sujetos susceptibles sigue siendo un tema complejo. En este contexto, los métodos empleados en el estudio podrían ser útiles para caracterizar mejor las características neurobiológicas y clínicas de la psicosis inducida por el cannabis. Finalmente, los estudios longitudinales de neuroimagen que tienen en cuenta también los posibles factores de confusión, como la dosis de cannabis, la potencia, la relación THC / Cannabidiol, la frecuencia de uso, la edad de inicio, los antecedentes familiares de psicosis y los polimorfismos genéticos pueden proporcionar una base potencial para identificar biomarcadores putativos que en última instancia pueden ayudar a los médicos a detectar a los consumidores de cannabis que tienen más probabilidades de desarrollar psicosis.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Ninguno.

Materials

Not applicable Not applicable Not applicable Not applicable
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Delvecchio, G., Oldani, L., Mandolini, G. M., Pigoni, A., Ciappolino, V., Schiena, G., Lazzaretti, M., Caletti, E., Barbieri, V., Cinnante, C., Triulzi, F., Brambilla, P. Brain Morphology of Cannabis Users With or Without Psychosis: A Pilot MRI Study. J. Vis. Exp. (162), e60881, doi:10.3791/60881 (2020).
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