מורפולוגיה מוחית של משתמשי קנאביס עם או בלי פסיכוזה: מחקר MRI פיילוט

במחקר הנוכחי, ראינו כי רק נוכחות של סימפטומים פסיכוטיים מפלה את גילוי שינויים מורפולוגיים במוח. ואכן, משתמשי קנאביס כרוניים עם CIP הראו ירידה בהיקפי GM בעיקר ברשת prefronto-temporo-לימבי לעומת משתמשי קנאביס לא פסיכוטיים (NPCU). יתר על כן, לגבי השאלונים הפסיכומטריים, הודגשו קשרים בין תחום BPRS-Activity לבין נפחי GM סלקטיביים. באופן ספציפי, הבחנו בקורלציה שלילית בין סולם BPRS כזה לבין קליפת המוח הטמפורלית העליונה השמאלית לבין המוח הקטן השמאלי יחד עם מתאם חיובי עם הקורלציה הדו-צדדית של הקונוס, הג’ירוס העורפי הנחות השמאלי, האונה הקודקודית הימנית הנחותה וקליפת המוח הקדם-מצחית העליונה הימנית. עם זאת, יש להזכיר כי היעדר קבוצת ביקורת של נושאים בריאים ללא תלות בקנביס מנע מאיתנו לחקור אם שימוש בקנביס גרם לשינויים במוח או לא.

באופן כללי, התוצאות אינן מפתיעות מאז מחקרי MRI קודמים הראו כי הפרעות פסיכוטיות, כגון סכיזופרניה, משותף חריגות GM דומות, במיוחד באזורים חזיתיים וקצביים^29,30. עם זאת, עדיין לא ברור מדוע חלק ממשתמשי הקנאביס הכרוניים פיתחו תסמינים פסיכוטיים בעוד שאחרים נשארו בריאים. ואכן, במדגם, זיהינו רק הבדלים קליניים קטנים בין שתי הקבוצות ולכן החריגות הנרחבות GM שנצפו בקבוצת CIP לא יכול להיות קשור עם הפרופיל הקליני הספציפי שלהם. באופן ספציפי, 9 מתוך 10 חולי CIP דיווחו על שימוש יומי בקנביס לעומת 7 מתוך 12 בקבוצת NPCU. יתר על כן, לא נמצאו הבדלים מבחינת גיל, מין, גיל תחילת השימוש בקנאביס ורמת השכלה בין שתי הקבוצות. עם זאת, עלינו לשקול כי חוסר הבדלים זה יכול להיות בגלל גודל המדגם הקטן שגם הגביל את האפשרות לנתח סטטיסטית ולפרש גורמים אלה. אחת ההשערות היא שהתהליך הפסיכוטי עצמו אחראי לירידה בנפח המוח, ללא קשר לשימוש בקנביס. ואכן, מחקרים קודמים הראו אין הבדלים GM בין חולים פסיכוטיים עם ובלי צריכת קנאביס, ובכך למצוא ראיות ברורות לשימוש בקנביס להיות קשור לשינויים GM בפרק הראשון חולים פסיכוטיים⁴⁵. עם זאת, השימוש בקנביס עשוי לתרום לשינויים במוח ולאחר מכן גרם לפסיכוזה רק בתת קבוצה של משתמשי קנאביס רגישים.

ההשערה הראשונה עולה בקנה אחד עם אותם מחקרים המראים חריגות במוח בהפרעות פסיכוטיות. באופן ספציפי, התוצאות הראו כי חולי CIP בהשוואה ל- NPCU היו ירידות נפח GM נרחבות באזורים מסוימים במוח ידוע להיות מעורב בוויסות רגשי, כגון קליפות המוח הקדמיות, אינסולה, היפוקמפוס, fusiform gyrus⁴⁶. מעניין, שיבושים במבנים אלה, במיוחד באזורים קדם חזיתיים, עשויים להסביר את חוסר היציבות במצב הרוח ואת התגובה הרגשית הגדולה יותר אצל מתבגרים ומבוגרים צעירים, כמו גם התנהגויות אימפולסיביות ומחפשי חומרים^33,34. ואכן, דווח בעקביות כי ויסות רגש / עיבוד קשורים לגיוס קבוצה של אזורי מוח קדם חזיתיים המעורבים בשליטה קוגניטיבית על מבנים לימביים רגשיים. לדוגמה, קשיים גדולים יותר בוויסות הרגשי בקרב מעשני טבק נקשרו לקישוריות חלשה יותר בין ג’ירוס חזיתי נחות ואמיגדלה בהשוואה ללא מעשנים⁴⁹. לכן, זה יכול להיות סביר כי בקרב חולי CIP ההתפתחות של סימפטומים פסיכוטיים היה קשור לאיזון מופרע בין מבנים אלה.

בנוסף, ראינו כי הקבוצה של חולי CIP הראתה שיבושים בקליפת המוח הקדם-מצחית הדוסולטרלית (DLPFC), אזור מפתח המעורב בתפקודים קוגניטיביים גדולים, כולל זיכרון עבודה, פונקציות המבצעת⁵⁰ ורגולציה^{רגשית 51}. ואכן, ממצא זה אינו מפתיע שכן DLPFC עובד יחד עם אזורי ניטור סיכונים, כגון אינסולה (מבנה מפתח של רשת הנטייה שנמצא לאחרונה מעורב בהתמכרות⁵²⁾, אשר נמצאה גם שונה בקבוצה של חולי CIP, קליפת המוח cingulate הקדמית, בסופו של דבר מציע כי ליקויים בהבחנה ממסוכן מבחירות בטוחות עלולים לנבוע משיבוש בין DLPFC ואזורי ניטור סיכונים כאלה⁵³.

יתר על כן, חולי CIP הראו ירידה בנפח GM בקליפת המוח הטמפורלית העליונה. מעניין, תוצאה זו עולה בקנה אחד עם הראיות שדווחו על ידי מחקר דימות מוחי multimodal הקודם⁵⁴, אשר העסיק מדגם גדול יותר של חולי CIP (N = 16), רובם חופפים עם המדגם המועסק במחקר זה שמצא שינוי GM נרחב בקליפת המוח הזמנית בחולי CIP. בסך הכל ראיות כאלה מאשרות עוד יותר את תפקיד המפתח של קליפת המוח הטמפורלית העליונה בפסיכוזה, שכן מעורבותו של מבנה זה דווחה בעקביות ביכולות שנמצאו לעתים קרובות משובשות בחולים פסיכוטיים, כולל עיבוד שפה ותאוריה של יכולות המוח^39,40. כמו כן, התוצאות מיושרות עם ראיות קודמות המדווחות על הקשר בין הפחתות נפח של אזור זה לבין הזיות שמיעתיות או הפרעות מחשבה^41,42, כמו גם עם מחקר MRI קודם המצביע על שיבוש אזור זה אצל אנשים תלויי חומר לעומת פקדים בריאים⁵⁹.

לבסוף, ירידה משמעותית בנפח GM בהיפוקמפוס בחולי CIP יצאה מהתוצאות. ממצא כזה עולה בקנה אחד עם ראיות קודמות המציגות שינויים מבניים ותפקודיים במבנה זה בפסיכוזות מוקדמות ובפסיכוזה נפשית בסיכון / פרק ראשון, בהשוואה לבקרות בריאות^60,61,62,63. תפקוד היפוקמפוס נורמלי נדרש עבור מספר פונקציות נפשיות כולל זיכרון והתנהגות^{רגשית 48,49} והוצע כי נפח מופחת במבנה זה עשוי לייצג סמן של תוצאה קלינית שלילית בחולים עם פסיכוזה פרק ראשון⁶⁶. עם זאת, בניגוד לתוצאות, ליקויים בהיפוקמפוס דווחו גם אצל משתמשי קנאביס צעירים ומבוגרים, שנמצאו בעלי קליפות רטקט דקות יותר ונפחים מופחתים באזור זה^67,68,69,70. לכן, תמונה ברורה על תפקידו של ההיפוקמפוס בשימוש בסמים עדיין לא הושגה. עם זאת, התוצאות מצביעות על ההשערה כי המערכת הקורטיקו-לימבית נפגעת בקבוצה של חולי CIP, כפי שהוצע גם על ידי מחקר MRI קודם⁵⁴ ועשוי להסביר את ליקויי פירוט רגשיים, אשר הוצע להיות הקדמה קריטית של התפתחות פסיכוטית^{עתידית 55,56}, נצפתה לעתים קרובות בחולים אלה.

לכן, זה נראה סביר לשער כי פסיכוזה הנגרמת על ידי קנאביס קשורה לשינויים במוח באזורים בתוך הרשת prefronto-temporo-לימבי, אשר עשוי לייצג מצע נוירו-התפתחותי משותף של צורות מרובות של פסיכוזה. מעניין, מחקרים אורך הציע כי כמה הפרעות במוח, כולל נפחים קליפת המוח orbitofrontal קטן⁷³, מוגבר פרונטו-קודקודי וירידה באזורי שיוך חזותי הפעלה, כמו גם ליקויים קוגניטיביים, כגון תפקודים ניהוליים עניים⁷⁴, עשוי להיות נוכח עוד לפני תחילת תלות הקנביס. לכן, ייתכן כי אנשים אלה עם שינויים במוח הבסיסי נוטים יותר לפתח תסמינים פסיכוטיים לאחר חניכת שימוש בקנביס. בנוסף, יש ראיות המדווחות כי החזקת אללים סיכון בגנים AKT1 ו- DRD2, המעורבים איתות דופמין, קשורה לסיכון מוגבר לפתח פסיכוזה לאחר שימוש בקנביס³. לכן, גילוי של ירידות מורפולוגיות בחולי CIP יכול לשקף רגישות גנטית מוגברת להשפעה הנוירוטוקסית של שימוש כרוני בקנביס בקבוצת נושאים זו.

לבסוף, בקבוצת CIP, התוצאות הראו גם מתאם שלילי בין תת תחום של BPRS, BPRS-פעילות, וכרכי GM סלקטיביים בתוך קליפת המוח הטמפורלית העליונה השמאלית ואת המוח הקטן השמאלי. כמו כן, תת-קנה מידה זה היה בקורלציה חיובית עם cuneus דו-צדדי, gyrus עורפי נחות, רחם הקודקוד הימני נחות, קליפת המוח הקדם מצחית העליונה הימנית. באופן כללי, למרות קשרים בין סימפטומטולוגיה קלינית ומבנים GM דווחו בהרחבה, במיוחד בסכיזופרניה⁷⁵, התוצאות עדיין הטרוגניות, עם תמונה מעורבת של^{הפוך 76}, חיובי⁷⁷ או לא⁷⁸ מתאם בין נפחי GM סלקטיביים בקנה מידה קליני. ראוי לציין, המתאם השלילי שנצפו בין BPRS-Activity לבין קליפת המוח הטמפורלית העליונה נראה בקנה אחד עם ראיות MRI קודמות מראה מתאם הפוך בין מבנה זה וחומרת סימפטום חיובי⁷⁶, בסופו של דבר עוד מציע את התפקיד העיקרי של מבנה זה בייצור של סימפטומים פסיכוטיים. באופן דומה, המתאם החיובי שנמצא בין BPRS-Activity לבין קליפת המוח הקדם-מצחית העליונה נראה להסכים עם מחקרי MRI אחרים המדווחים על מתאם דומה בין תסמינים שליליים וכרכי GM עם קליפת המוח הקדם מצחית⁷⁹.

ככלל, תוצאות המחקר הנוכחי מספקות ראיות ראשוניות על נוכחות של קשר משמעותי בין שינוי במוח וחומרת הפסיכופתולוגיה.

המחקר הנוכחי סובל ממגבלות מסוימות. ראשית, כל החולים הפסיכוטיים היו לוקחים טיפולים תרופתיים שיכולים היו להשפיע על התוצאות. שנית, היעדר קבוצת ביקורת שהוקמה על ידי נבדקים בריאים שאינם חשופים לקנאביס אינו מאפשר השוואה נוספת עם שתי קבוצות של משתמשי קנאביס (פסיכוטיים ולא). בנוסף, למרות ששתי הקבוצות היו דומות מאוד מבחינת מספר הנבדקים (10 חולי CIP לעומת 12 NPCU), גודל המדגם הקטן מגביל את משמעות התוצאות שהושגו ולכן יש להתייחס כ preliminary. מגבלות נוספות קשורות אך ורק לאופי האוכלוסייה הנחקרת. ואכן, חלק מהחולים עם CIP (6/10) ושיעור קטן למדי של NPCU (3/12) היה היסטוריה לכל החיים של צריכת חומרים אחרים (כלומר, קוקאין, LSD והרואין / מתדון). יתר על כן, לא בדקנו את אללים גנטיים הקשורים להתמכרות, אשר יכול היה לעזור להפלות את שתי הקבוצות. עם זאת, צריכת הקנאביס, אם כי מוערכת מבחינת תדירות ונפח ומשך עם כלי מסוים²⁰, לא הייתה אחידה בין שתי הקבוצות. לבסוף, במחקר זה לא חקרנו את הפעלת המוח ולא הערכנו את המצב הנוירו-קוגניטיבי של המדגם. לכן, היעדר מידע זה יכול היה להשפיע על התוצאות שכן מחקרים קודמים הראו את נוכחותם של תפקודים סלקטיביים של המוח בחולים עם סכיזופרניה עם שימוש בסמים בקליפת המוח הקדם-מצחית המנטלית, קליפת המוח האורביטופרונטלית והאמיגדלה, כמו גם פרופיל נוירו-קוגניטיבי טוב יותר מראש עם ירידה ארוכת טווח יותר בהשוואה לאותם חולים ללא שימוש בסמים⁸⁰. לכן, מחקרי MRI פונקציונליים נוספים החוקרים את פעילות המוח בשילוב עם הערכות נוירופסיכולוגיות על דגימות גדולות יותר ועם הרגלי צריכה הומוגניים נדרשים כדי לאשר את התוצאות שלנו.

על פי התוצאות שלנו, פסיכוזה הנגרמת על ידי קנאביס עשויה להתאפיין על ידי ירידות נפח GM במבנים מוחיים סלקטיביים. לכן, לאור התפקיד המכריע והמקיף של המערכת האנדוקנבינואידית במוח, השכיחות הגוברת של שימוש בקנביס, השימוש הכרוני בו במהלך פיתוח עצבי, כמו גם ריכוז THC גבוה יותר ויותר בשוק הנוכחי, נראה חובה להבהיר אילו היבטים של חשיפה לקנאביס (למשל, גיל בייזום, כמות, תדירות ומשך) קובעים את הסיכון הגדול ביותר להתקדמות לקראת הפרעות פסיכוטיות. עם זאת, אם הפחתות באזורים פרה-פרונטו-טמפורו-לימביים מייצגות מצע של התהליך הפסיכוטי עצמו או תוצאה ישירה של חשיפה לקנאביס בקרב נבדקים רגישים נותרה סוגיה מורכבת. בהקשר זה, השיטות המועסקות במחקר יכולות להיות שימושיות כדי לאפיין טוב יותר את התכונות הנוירוביולוגיות והקליניות של פסיכוזה הנגרמת על ידי קנאביס. לבסוף, מחקרי דימות מוחי אורך לוקחים בחשבון גם גורמים מבלבלים פוטנציאליים, כגון מינון קנאביס, עוצמה, יחס THC / Cannabidiol, תדירות השימוש, גיל תחילת, היסטוריה מוכרת של פסיכוזה, ופולימורפיזם גנטי עשוי לספק קרקע פוטנציאלית לזיהוי סמנים ביולוגיים putative אשר עשוי בסופו של דבר לעזור לרופאים לזהות אותם משתמשי קנאביס כי הם נוטים יותר לפתח פסיכוזה.