Summary

מורפולוגיה מוחית של משתמשי קנאביס עם או בלי פסיכוזה: מחקר MRI פיילוט

Published: August 18, 2020
doi:

Summary

זהו מחקר הדמיית תהודה מגנטית 3T שמטרתו לחקור הבדלי נפח חומר אפור בין חולי פסיכוזה הנגרמים על ידי קנאביס ומשתמשים קנאביס כרוני לא פסיכוטי.

Abstract

קנאביס הוא התרופה האסורה הנפוצה ביותר בעולם, וצריכתו יכולה לגרום לתסמינים פסיכיאטריים בנושאים בריאים אחרת ולחשוף תמונה פסיכוטית פרחונית בחולים עם סיכון פסיכוטי קודם. מחקרים קודמים מראים כי חשיפה כרונית וארוכת טווח לקנאביס עשויה להשפיע לרעה משמעותית באזורי המוח המועשרים בקולטנים קנבינואידים. עם זאת, עדיין לא ברור אם שינויים מוחיים שנקבעו על ידי תלות בקנביס יובילו לפנוטיפ משמעותי מבחינה קלינית או להתפרצות פסיכוטית בשלב כלשהו בחייו של המתעלל. מטרת מחקר זה הייתה לחקור הבדלים מוחיים מורפולוגיים בין משתמשי קנאביס כרוניים עם פסיכוזה הנגרמת על ידי קנאביס (CIP) לבין משתמשי קנאביס לא פסיכוטיים (NPCU) ללא כל מצבים פסיכיאטריים ומתאם ליקויים מוחיים עם משתנים סוציו-דמוגרפיים, קליניים ופסיכו-סוציאליים סלקטיביים.

3T דימות תהודה מגנטית (MRI) סריקות של 10 חולי CIP ו 12 NPCU נרכשו. סוג התרופה, התדירות ומשך הזמן, כמו גם פרמטרים חברתיים-דמוגרפיים, קליניים ופסיכו-סוציאליים של תלות נמדדו. לחולי CIP היו ירידות נרחבות בחומר אפור (GM) בgyrus הקדמי העליון הימני, precentral ימין, gyrus זמני מעולה ימין, אינסולה דו-צדדית, precuneus ימני, gyrus מערבולת מדיאלית ימנית, gyrus fusiform ימין, והיפוקמפוס שמאלי בהשוואה למשתמשי קנאביס כרוניים ללא פסיכוזה. לבסוף, בחולי CIP, התוצאות הראו מתאם שלילי בין תחום של סולם דירוג פסיכיאטרי קצר (BPRS), פעילות BPRS, וכרכים GM סלקטיביים. בסך הכל, התוצאות מצביעות על כך שפסיכוזה הנגרמת מקנאביס מאופיינת בהפחתות מוח סלקטיביות שאינן קיימות ב- NPCU. לכן, מחקרי הדמיה מוחית עשויים לספק קרקע פוטנציאלית לזיהוי סמנים ביולוגיים putative הקשורים לסיכון לפתח פסיכוזה אצל משתמשי קנאביס.

Introduction

על פי מרכז המעקב האירופי אחר סמים והתמכרות לסמים, מעריכים כי כ-96 מיליון (או 29%) מהמבוגרים (בגילאי 15-64) באיחוד האירופי ניסו סמים לא חוקיים, במיוחד קנאביס, במהלך חייהם. כאשר בוחנים את החלק הצעיר והפגיע ביותר של האוכלוסייה הכללית, כ -16% מהצעירים (בגילאי 15-34) השתמשו בקנאביס בשנה האחרונה, עם יחס זכר לנקבה של כ 2:11 . חשוב לציין, נראה כי השימוש בקנאביס מוביל להתפתחות תסמינים פסיכיאטריים בנושאים בריאים, כגון שינויים במצב הרוח, חרדה מוגברת, מחשבות מירוץ, תפיסות מעוותות, קושי בחשיבה ופתרון בעיות, בעיות מתמשכות בלמידה ובזיכרון, זמן תגובה איטי, ואובדן שליטה2. סימנים ותסמינים כאלה, לעומת זאת, הם בדרך כלל ארעיים ואינם מתארים מצב פסיכיאטרי כשלעצמו או את הצורך בטיפול. עם זאת, קנאביס, באמצעות המרכיב הפסיכואקטיבי העיקרי שלו, הנקרא טטרהידרוקנבינול (THC), יכול גם לגרום לתסמינים פסיכוטיים חיוביים כולל חשדנות, הזיות פרנואידיות, הפרעות בתהליכי מחשבה ושינויים תפיסתיים3, כמו גם תסמינים שליליים הדומים לאלה שנצפו בסכיזופרניה, כגון השפעה קהה, אדישות, התבוננות, חוסר עניין, חוסר עניין, פסיביות, וליעונות קוגניטיביים (למשל, זיכרון, תפקוד המבצעת, יכולת מופשטת, קבלת החלטות, וקשב)3. לכן, נכון לעכשיו, יש ראיות כי צריכת קנאביס יכול גם לגרום לתסמינים פסיכיאטריים חולפים בנושאים בריאים אחרת לחשוף תמונה פסיכוטית פרחונית בחולים עם סיכון פסיכוטי קודם3. עם זאת, אם מערכת יחסים זו היא סיבתית, או בקורלציה גרידא, עדיין שנוי במחלוקת ודיון4. ואכן, למרות מחקרים אפידמיולוגיים המצביעים על קשר בין צריכת קנאביס כבדה לבין סיכון לפסיכוזה5, השכיחות המוגברת בעולם של שימוש בקנאביס אינה מלווה בשכיחות מוגברת של פסיכוזה4. פרדוקס זה יכול להיות מוסבר על ידי נוכחות של הבדלים מבלבלים ספציפיים בין מתעללים בקנאביס, עם תחילת השימוש המוקדמת, הנחה יומית של קנאביס בעוצמה גבוהה, וצריכת קנבינואידים סינתטיים הנושאים את הסיכון הפסיכוטי הגדול ביותר3. יתר על כן, כמה גורמים גנטיים, כגון נוכחות של פולימורפיזם ספציפי catechol-O-methyltransferase (COMT), עשוי גם להעניק פגיעות מוגברת לפתח תסמינים פסיכוטיים לאחר חשיפה לקנאביס בשיעור קטן של משתמשים6.

בהקשר זה, מחקרים דימות מוחי אנושי ניסו לחקור את המנגנונים העצביים הפוטנציאליים שבאמצעותם קנאביס עלול להוביל לתסמינים פסיכוטיים7, שכן מחקרים פרה-קליניים הראו בעבר כי THC פעיל בתוך אזורי המוח עשירים קולטני קנבינואידים מסוג 1 (CB1R), כולל היפוקמפוס, אמיגדלה, סטריאטום, קליפת המוח הקדם מצחית (PFC)8. ואכן, ניהול THC ניסיוני למשתמשי קנאביס בריא הוכחו להחליש הפעלה ventrostriatal במהלך משימת למידה ובמקביל לגרום לתסמינים פסיכוטיים9, כמו גם הפעלה קדם חזיתית-סטריאטלית במהלך עיבוד לבביות10. לגבי מחקרי הדמיית תהודה מגנטית מבנית (MRI), חלק מהמחברים זיהו הפחתות משמעותיות של חומר אפור (GM) בקליפת המוח הקדם-מצחית11,12,13, ההיפוקמפוס14,15, האמיגדלה16 והפוטמן17 במשתמשי קנאביס רגילים בהשוואה לא משתמשים בעוד שאחרים לא דיווחו על הבדלים משמעותיים במוח בין שתי קבוצות אלה18,19,20,21 או דיווחו על נפחי GM מוגברים בתוך הזמן המהופלי, האמיגדלה, ההיפוקמפוס, הסינגולט האחורי והמוח הקטן בקרב מתבגרים עם שימוש נמוך בקנביס22.

יתר על כן, מחקרים מעטים בחנו אם יש הבדלים מוחיים ספציפיים בין משתמשי קנאביס עם תסמינים פסיכוטיים ומשתמשי קנאביס ללא כל מצבים פסיכיאטריים. מחקר MRI פונקציונלי אחד השווה נבדקים בריאים שעשו ולא חוו תסמינים פסיכוטיים לאחר צריכת THC והוא דיווח על פעילות מוגברת במהלך משימה ללכת / לא ללכת בgyrus הטמפורלי האמצעי הימני וירידה בפעילות הן parahippocampal ו fusiform gyri, אשר היה קשור גם עם שגיאות עיכוב גדול יותר רק בקבוצה הפסיכוטית23. לעומת זאת, אפשטיין וקומרה מצאו כי מתבגרים פסיכוטיים ולא פסיכוטיים עם הפרעת שימוש בקנביס חלקו שינויים דומים במוח; באופן ספציפי, הם זיהו דילול קליפת המוח מוחלשת בgyrus הקדמי העליון השמאלי, triangularis pars הימני, pars opercularis השמאלי, gyri supramarginal שמאל וימין, קורטיז הקודקוד השמאלי והימני ואת gyrus הטמפורלי העליון השמאלי בשתי הקבוצות24. במחקר קודם, אותם מחברים השוו מתבגרים עם סכיזופרניה מוקדמת (EOS) עם (EOS+) וללא (EOS-) הפרעת שימוש בקנביס (CUD), מתבגרים עם CUD בלבד ובקרות בריאות25 . באופן מעניין, הם זיהו נפחי חומר אפור קטנים יותר באזור הקודקודי המעולה השמאלי הן בקבוצות EOS והן בקבוצות CUD בהשוואה לבקרות בריאות. עם זאת, הם לא מצאו שינויים נפחיים תוסף אצל מתבגרים עם EOS + בהשוואה לקבוצות אחרות. לבסוף, מחקר עדכני וגדול יותר מצא השפעה כוללת משמעותית מצריכת קנאביס לכל החיים לחוויות פסיכוטיות-חיים במדגם של מתבגרים. מעניין, המחברים מצאו קשר בין חוויות פסיכוטיות-חיים והתרחבות מופחתת בתוך הלאקוס של ההיפוקמפוס הנכון / parahippocampus26.

לכן, מחקרים אלה, אם כי לא כל concordant, מציע כי פסיכוזה הנגרמת על ידי קנאביס עשוי להיות מאופיין על ידי ליקויים נוירוביולוגיים, בדומה לאלה שזוהו בהפרעות פסיכוטיות טהורות. עם זאת, אם שינויים מוחיים שנקבעו על ידי תלות בקנביס ומודגשים על ידי חקירות הדמיה מוחית יובילו פנוטיפ משמעותי מבחינה קלינית או להתפרצות פסיכוטית בשלב כלשהו של חייו של מתעלל עדיין לא ברור. בהקשר זה, חקירת המורפולוגיה המוחית בקרב משתמשי קנאביס פסיכוטיים בהשוואה למשתמשי קנאביס ללא תסמינים פסיכיאטריים יכולה להיות בעלת חשיבות עליונה על מנת להבין את היסודות הנוירוביולוגיים של פסיכוזה הנגרמת על ידי קנאביס. עם זאת, למיטב ידיעתנו, עד כה לא השווה מחקרים בין נושאים פסיכוטיים הנגרמים על ידי קנאביס לבין משתמשי קנאביס בריאים במונחים של מורפולוגיה מבנית במוח ופרמטרים קליניים, כגון פסיכופתולוגיה, תדירות ומשך התלות, איכות החיים, תכונות אישיות, סיבוכי לידה והתעללות בילדות. בהקשר זה, מטרת המחקר היא לחקור הבדלים מוחיים מורפולוגיים בין משתמשי קנאביס כרוניים עם פסיכוזה הנגרמת על ידי חומר (CIP) לבין משתמשי קנאביס לא פסיכוטיים (NPCU) ולתאם ליקויים מוחיים עם משתנים סוציו-דמוגרפיים, קליניים ופסיכו-סוציאליים סלקטיביים. שיערנו כי חולי CIP יציגו הפחתה משמעותית בהיקפי GM בהשוואה ל- NPCU, כמו גם קשרים אפשריים בין נפחי GM לבין סולמות סוציו-דמוגרפיים, קליניים ופסיכו-חברתיים.

Protocol

10 חולי CIP ו -12 NPCU גויסו למחקר זה. כל המטופלים גויסו לבית החולים הפסיכיאטרי של בית החולים האוניברסיטאי Policlinico במילאנו, איטליה, ואילו משתמשי הקנאביס נרשמו לאזור הלכידת מילאנו. כל המטופלים היו בטיפול תרופתי יציב. בין המשתתפים השמאליים או הימניים נכללו המשתתפים. לכל המשתתפים הייתה צריכת קנאביס רגילה וסוג התרופה, התדירות ומשך הזמן, כמו גם פרמטרים חברתיים-דמוגרפיים, קליניים ופסיכו-סוציאליים של תלות נמדדו. המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה המקומית. 1. משתתפים השתמש בקריטריוני ההכללה הבאים: עבור חולים: גיל 18-45 שנים, אבחון DSM-IV של הפרעה פסיכוטית הנגרמת על ידי קנאביס, צריכת קנאביס כבדה בזמן המחקר וב -6 החודשים הקודמים. עבור NPCU: גיל 18-45 שנים, אין אבחון DSM-IV, צריכת קנאביס כבדה בזמן המחקר וב 6 החודשים הקודמים. השתמש בקריטריוני ההדרה הבאים: אבחנה של פיגור שכלי, כל מחלה רפואית או נוירולוגית גדולה נוכחית, היסטוריה של פגיעת ראש טראומטית עם אובדן הכרה, וכל ציר אחר I, כולל שימוש לרעה באלכוהול, או הפרעות בציר II והריון. ודא כי תסמינים פסיכוטיים אינם מקדימים את תחילת השימוש בקנביס ואינם נמשכים פרק זמן משמעותי לאחר הפסקת הנסיגה החריפה או השיכרון החמור. ודא שאין היסטוריה של פרקים חוזרים ונשנים הקשורים ללא-קיום. לקבלת הסכמה מדעת קראו את טופס ההסכמה למשתתפים. תורה הן למשתתף והן לחוקר לחתום על טופס ההסכמה בהכפלה. אחסן את טופס ההסכמה עבור רשומות. כדי להעריך את האבחנה של חולי CIP, השתמש בראיון קליני מובנה לאבחון (SCID-I) של המדריך האבחוני והסטטיסטי של הפרעות נפשיות, מהדורה 4, מהדורת טקסט (DSM-IV-TR)27. כדי לקבוע את התדירות ואת משך התלות, השתמש במדריך לראיון הקליני המובנה למחצה לילדים ומתבגרים SCICA28. 2. הערכה קלינית ופסיכו-חברתית הערה: מספר סולמות קליניים ופסיכו-סוציאליים ניתנו לכל המשתתפים. כדי להעריך את הסימפטומים הפסיכיאטריים, השתמש בסולם הדירוג הפסיכיאטרי הקצר (BPRS)29, סולם דירוג מאניה צעיר (YMRS)30, סולם דירוג דיכאון מונטגומרי-Åsberg (MADRS)31, סולם דירוג דיכאון המילטון (HAM-D)32 ואת סולם דירוג חרדת המילטון (HAM-A)33. כדי לחקור את נוכחותם של טראומה או זיהום במהלך או מיד לאחר החלק, השתמש בסולם סיבוכים מיילדות מורי-לואיס (MLOCS)34. כדי להעריך חוויות של הזנחה או התעללות, השתמש בשאלון חוויית הילדות של טיפול והתעללות (CECA-Q)35. כדי להעריך את המצב הסוציו-אקונומי (SES), השתמש בסולם המצב הכלכלי-חברתי של מקארתור36. השתמש בסולם השכונה (NS)37 כדי להעריך את המאפיינים הספציפיים של השכונה, במונחים של שביעות רצון השכונה (NS-A), תחושת הביטחון (NS-B), רמת השפלה (NS-C), נכונות מצד אזרחים אחרים להתערב במצבים שליליים (NS-D), ומידת קבלת חומרים (NS-E). השתמש טמפרמנט ומלאי אופי (TCI-125) לחקר תכונות אישיות38,39. כדי להעריך את איכות החיים ואת התפקוד העולמי להשתמש בהערכה הקצרה של מנצ’סטר של איכות החיים (MANSA)40 ואת מדד איכות החיים (מדד QL)41 ואת ההערכה העולמית של תפקוד (GAF)27 סולמות, בהתאמה.הערה: כל הנתונים החברתיים-דמוגרפיים והקליניים מסוכמים בטבלה 1. 3. הדמיית תהודה מגנטית הכנס את המשתתף לתנוחה על המיטה של סורק MRI 3 טסלה. הנח סליל תדר רדיו (RF) מעל ראשו של המשתתף. ספק אטמי אוזניים ואוזניות כדי לחסום רעשי רקע. חבר רפידות קצף כדי לשתק את הראש. הורה לנושא להישאר דומם. הפעל הפעלת MRI מתחנת העבודה בחדר הבקרה. הפעל סריקת הד הדרגתית של שלושה מישורים ליישור ולוקליזציה ובצע הליך shim כדי ליצור שדה מגנטי הומוגני וקבוע. התחל פרוטוקול הדמיה של הד-מתכנן עבור MRI. פרמטרי הרכישה לרכישת סריקת מוח תלת ממדית בעלת רזולוציה גבוהה T1 כבר מוגדרים בתוכנית ההדמיה ואין לשנותם. הפרמטרים הם: זמן חזרה [TR] = 9.8, זמן הד [TE] = 4.6 ms, בגודל voxel מישור = 0.9375 × 0.9375, מטריצה = 256 × 256, זווית היפוך = 8°. הסר את המשתתף מחדר סורק MR. העבר את נתוני MR לדיסק וסגור את ההפעלה.הערה: בסך הכל 185 פרוסות קשת 1 מ”מ רציפות המשתרעות בצורה מעולה מההיבט הנחות של המוח הקטן כדי להקיף את רוב המוח נבחרו מתוך סריקת לוקליזציה קשתית. 4. שלבי עיבוד מראש הערה: ניתוח מורפומטריה מבוסס ווקסל צריך להתבצע באמצעות מיפוי פרמטרי סטטיסטי (SPM12) המיושם ב- MATLAB. בצע את שלבי קדם העיבוד הבאים, המוצגים בקובץ Script של עיבוד Script_pre, לפני ביצוע ניתוחי קבוצה. פילוח: לעבד את התמונה המבנית כדי להבחין ולהפריד את רקמות החומר הלבן, רקמות החומר האפור ואת הנוזל השדרתי לתמונות שונות. הפרדה זו מתקבלת הודות לשילוב של מפות הסתברות, שהורחבו מהידע הכללי של התפלגות רקמות בשילוב עם ניתוחי אשכול מודל המזהים הפצות ווקסל של רקמות ספציפיות בתמונה המקורית. הפעל את קובץ האצווה segment.mat. DARTEL (רישום אנטומי דיפומורפי באמצעות אלגברת ליס אקספוננציה) כלים: לקבוע את העיוותים הלא ליניאריים לרישום תמונות GM וחומר לבן של כל המשתתפים. הפעל את קובץ האצווה create_template.mat. נורמליזציה: במהלך שלב הנורמליזציה המרחבית, התאם תמונות MRI לתבנית סטנדרטית אנטומית. הסיבה לכך היא שלכל נושא יש הבדלים קטנים בצורה ובארגון של המוח כגון גודל והבדלים מורפולוגיים במבנים. הפעל את קובץ האצווה normalize_to_MNI.mat. החלקה מרחבית: לאחר תיקון תנועה, בצע גרעין גאוסאי איזוטרופי ברוחב מלא של 6 מ”מ בחצי ליבה גאוסיאנית מקסימלית כדי להגדיל את יחס האות לרעש ולחשב על וריאציות עדינות במבנים אנטומיים. הפעל את קובץ האצווה normalize_to_MNI.mat. חלץ את אמצעי האחסון תוך גולגולתי הכולל (ICV) באמצעות SPM12: ניתן להשיג אותו על-ידי הוספת ערכי הצפיפות בתמונות GM, החומר הלבן והמחלקה CSF והכפלה באמצעי האחסון של voxel.הערה: לאחר השלמת העיבוד מראש, ניתן לפרט את הנתונים.הערה: עיין במדריך SPM (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/doc/spm12_manual.pdf) המספק תיאור מפורט של שלבי העיבוד מראש המועסקים במחקר זה ופקודות SPM לשימוש. אנא עיין גם בתסריט ובאצוות Matlab הכלולות בחומרים המשלימים עם שלבי העיבוד המדויקים המשמשים למחקר זה. 5. ניתוחים סטטיסטיים בצע בדיקות צ’י-ריבוע (משתנים קטגוריים) ושתי בדיקות t מדגמיות (משתנים כמותיים) לבחינת ההבדלים בין שתי הקבוצות בקנה מידה דמוגרפי, קליני ופסיכו-סוציאלי. בצע ניתוח חד-כיווני של שונות (ANOVA), בהקשר של עיצוב מודל ליניארי כללי (GLM) כדי להשוות נפחי GM בין חולי CIP ו- NPCU. מין וגיל שימשו כמשתנים שליטה בכל הניתוחים. הפעל את קובץ האצווה החד-כיווני של ANOVA. בצע ניתוחי רגרסיה של המוח כולו, רק עבור קבוצת CIP, כדי לחקור אם הציונים בכל המאזניים הקליניים והפסיכו-סוציאליים המועסקים במחקר זה היו מתואמים באופן משמעותי עם שינויים בנפחי GM. אין להשתמש במסכת מוח כלשהי, אך שקול את כל ה-voxels. הפעל את קובץ אצוות ניתוח רגרסיה עם קנה המידה הקליני של עניין. המר קואורדינטות סטריאו-טקיות של מקסימה השיא של אשכולות על-פרתרא-ראת’רה-דרופ מהמערך המרחבי MNI (www.mni.mcgill.ca) לזה של Talairach ו- Tournoux42.הערה: בכל ניתוחים נוירואנטומיים, ההבדלים נפחיים בין הנבדקים נחשבו על ידי קנה מידה פרופורציונלי עבור נפח תוך גולגולתי הכולל (ICV). עבור ANOVA, הגדר את סף המשמעות ל- p < 0.001 לא תוקן, עם גודל אשכול מינימלי של k = 30, ואילו עבור ניתוחי רגרסיה מרובים, p < 0.05 שיא טעות משפחתית חכמה (pFWE) תוקן נחשב משמעותי וגודל אשכול מינימלי של k = 10 הועסק. הסף הקודם נחשב בשל גודל המדגם הקטן המועסק במחקר זה ולכן יש לראות את התוצאות מניתוח זה כ preliminary. הסף האחרון מחמיר יותר מאחר שערך ה- p מתוקן עבור השוואות מרובות.הערה: עיין במדריך VBM8 לקבלת פרטים נוספים על שלבי לאחר העיבוד (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm8/VBM8-Manual.pdf). אנא עיין גם בקבוצות Matlab בשם “ANOVA חד כיווני” ו “ניתוח רגרסיה” הכלולים בחומרים משלימים עם המודל המדויק המשמש למחקר זה. בשל אופיו המחקרי של מחקר זה, חישוב גודל מדגם רשמי היה בעל ערך מועט ולכן הוא לא בוצע.

Representative Results

תוצאות סוציו-דמוגרפיות, קליניות ופסיכו-סוציאליותלא היו הבדלים במונחים של מין (χ2 = 0.6, p = 0.4), גיל (t = -0.21; p = 0.83), גיל תחילת התלות (t = -0.79; p = 0.44) ורמת השכלה (t = 1.21; p = 0.24) בין חולי CIP ו- NPCU. עם זאת, כמה הבדלים בין שתי הקבוצות נצפו בממד טמפרמנט אחד (הימנעות מפגיעה, t = 3.71; p = 0.001) וממד של תו אחד (התעלות עצמית, t = 2.94; p = 0.008) של TCI שבו חולי CIP הראו ציונים גבוהים יותר בהשוואה ל- NPCU. לבסוף, NPCU הראה גם ציונים גבוהים יותר בהשוואה לחולי CIP בתת-ממד אחד של סולם השכונה (NS-E) (t= -3.55; p = 0.002), בסה”כ SES (t = -2.13; p = 0.046), במדד איכות החיים (t = -8.1; p = 0.0001), ב- GAF (t = -4.71; p = 0.0001) ובממד תו אחד של ה- TCI (כיוון עצמי, t=-3.97; p = 0.001). באופן ספציפי, עבור CIP, תדירות התלות בקנאביס הייתה יומית עבור 9 נושאים (90%) וכמה פעמים בשבוע עבור נושא אחד (10%). במקום זאת, תדירות התלות בקנאביס בקבוצת NPCU הייתה יומית עבור 7 נבדקים (60%), מספר פעמים בשבוע עבור 4 נושאים (30%), ומספר פעמים בחודש עבור נושא אחד (10%). הגיל הממוצע של תחילת התלות היה בגיל 18 לחולי CIP ובגיל 16 בקבוצת NPCU. למרות שכל המשתתפים היו לוקחים קנאביס, כמה חולי CIP (N = 6) ו NPCU (N = 3) דיווחו גם על שימוש קודם בסמים אחרים, כולל קוקאין, LSD והרואין / מתדון, אבל בתדירות נמוכה יותר מאשר קנאביס. תדירות השימוש בקנביס לא הייתה שונה בין שתי הקבוצות (χ2=1.69, p = 0.42). יתר על כן, לא נצפה הבדל סטטיסטי בסוג ובתדירות של קוקאין, הרואין/מתדון ושימוש ב-LSD בין שתי הקבוצות (קוקאין: χ2=0.06, p=0.79 ו-χ2=4.1, p=0.39; הרואין/מתדון: χ2=1.2, p=0.26 ו-χ2=1.2, p=0.26; LSD: χ2=0.01, p =0.89 ו- χ2=2.0, p = 0.36). למרות שאנו מודעים לכך שנוכחות הפולי-צריכה במדגם אולי השפיעה לרעה על הכללת הממצאים, חשוב להדגיש כי השימוש בתרופות אחרות היה מוגבל מאוד בהשוואה לשימוש בקנביס. ואכן, בניגוד לשימוש בקנאביס, צריכת תרופות אחרות הייתה לכל החיים ולא התרחשה במהלך המחקר. עם זאת, יש לקחת את התוצאות שלנו בזהירות וצריך לשכפל במדגם הומוגני יותר. תוצאות VBMניתוח VBM הראה כי לחולי CIP היו ירידות GM נרחבות בהשוואה ל- NPCU בג’ירוס הקדמי העליון הימני ((אזור ברודמן [BA] 10), קדם-מרכז ימני (BA 4), ג’ירוס זמני ימין מעולה (BA 22), אינסולה דו-צדדית (BA13), פריקונוס ימני (BA7), ג’ירוס עורפי מימין (BA 19), ג’ירוס פיוזפורם ימני (BA 37) והיפוקמפוס שמאלי (p < 0.001 לא תיקון; טבלה 2 ואיור 1). לא נצפו הבדלים GM ב- NPCU בהשוואה לחולי CIP. קורלציות בין אזורי GM וקשקשים קלינייםבחולי CIP, התוצאות הראו מתאם שלילי בין תחום של BPRS, BPRS-Activity וכרכים סלקטיביים של GM בתוך קליפת המוח הטמפורלית העליונה השמאלית (BA 38, x=-40 y = 17 z = -35, z = 5.9, גודל אשכול = 19) לבין המוח הקטן השמאלי (x = -12 y = -36 z = -20, z = 6.1, גודל אשכול = 18). יתר על כן, אותו קנה מידה היה בקורלציה חיובית עם cuneus דו-צדדי (BA 18; שמאל: x = -9 y = -90 z = 9, z =7.0, גודל אשכול=24; מימין: x=15 y=-85 z=24, z=7.3, גודל אשכול=13), ג’ירוס עורפי נחות שמאלי (BA 17; x=-9 y=-88 z=-6, z=7.4, גודל אשכול=34), לובולה קדוחית נחותה ימנית (BA 40; x=58 y=-35 z=22, z = 6.7, גודל אשכול =33), קליפת המוח הקדם-מצחית העליונה הימנית (BA 9; x = 3 y = 51 z = 29, z = 6.2, גודל אשכול = 23) (כל p<0.05 pFWE תוקן). אין קשרים משמעותיים בכל המאזניים הקליניים האחרים נצפו בחולי CIP. איור 1: אזורים עם הבדל GM משמעותי בין חולי פסיכוזה הנגרמת על ידי חומרים (CIP) לבין משתמשי קנאביס לא פסיכוטיים (p<0.001, לא תיקון, k = 30). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה. חולי CIP משתמשי קנאביס לא פסיכוטיים סטטיסטיקה p-value n=10 n=12 גיל, ממוצע (SD) 27 (9.21) 26 (0.89) t = -0.213 p=0.833 סקס, זכר/נקבה 8/2 11/1 χ2=0.630 p=0.427 גיל תחילת השימוש בקנביס, ממוצע (SD) 18 (9.69) 16 (1.83) t= -0.786 p=0.441 סוג (N); תדירות השימוש בסמים אחרים קנאביס (N= 10); מדי יום (N=9), מספר פעמים בשבוע (N=1). קנאביס (N=12); יומי (N=7), מספר פעמים בשבוע (N=4), מספר פעמים בחודש (N=1). תדירות: χ2=1.69, p=0.42 קוקאין (N= 4); מספר פעמים בשבוע (N=2), מספר פעמים בחודש (N=2). קוקאין (N=3); מספר פעמים בשבוע (N=1), מספר פעמים בחודש (N=1), פחות מאחד בחודש (N=1). סוג: χ2=0.06 סוג: p = 0.79 תדירות: χ2=4.1 תדירות: p = 0.39 הרואין/מתדון (N=1); מספר פעמים בשבוע. אין משתמשי הרואין/מתדון. סוג: χ2=1.2 סוג: p = 0.26 תדירות: χ2=1.2 תדירות: p = 0.26 LSD (N = 1); פחות מאחד בחודש. LSD (N = 1); מספר פעמים בחודש. סוג: χ2=0.01 סוג: p = 0.89 תדירות: χ2=2.0 תדירות: p = 0.36 גיל ההתהוות, ממוצע (SD) 25 (8.46) – – – BPRS טוט, ממוצע (SD) 43 (9) 20 (3) t=8.860 p =0.0001 חרדה-דיכאון 10 (5) 6 (2) t=2.629 p=0.016 אנרגיה 8 (3) 4 (1) t=3.284 p=0.004 הפרעות מחשבתיות 12 (3) 4 (0) t=9.754 p =0.0001 פעילות 6 (2) 3 (0) t=4.557 p =0.0001 עוינות – חשדנות 8 (4) 3 (0) t=4.053 p=0.001 HAM-D, ממוצע (SD) 11 (6.42) 4 (4.96) t=3.258 p=0.004 HAM-A, ממוצע (SD) 11 (6.62) 3 (3.93) t=3.487 p=0.002 מאדרס, ממוצע (SD) 14 (7.76) 6 (6.35) t=2.635 p=0.016 YMRS, ממוצע (SD) 13 (7.92) 0 (1.44) t=5.378 p =0.0001 CECA-Q, ממוצע (SD) CECA-QMA 13 (5.20) 13 (3.89) t=-0.069 p=0.946 CECA-QMN 19 (5.83) 19 (4.64) t=-0.284 p=0.779 CECA-QPA 14 (6.44) 14 (5.56) t=-0.130 p=0.990 CECA-QPN 24 (11.69) 24 (7.12) t=0.070 p=0.945 סולם שכונתי*, ממוצע (SD) NS- A 9 (1.78) 8 (2.23) t=0.782 p=0.443 NS- B 6 (2.50) 7 (1.56) t=-1.070 p=0.298 NS- C 9 (5.87) 10 (7.66) t=-0.265 p=0.794 NS-D 6 (2.31) 5 (1.53) t=1.378 p=0.183 NS-E 3 (1.35) 4 (0.29) t=-3.546 p=0.002 סה”כ SES** סה”כ, ממוצע (SD) 33.6 (12.60) 45.3 (13.05) t=-2.132 p=0.046 מחקר 11.3 (4.22) 15.3 (5.93) t=-1.800 p=0.087 תעסוקה 22.3 (10.39) 30.0 (8.79) t=-1.885 p=0.074 QL – אינדקס, ממוצע (SD) 6 (1.65) 10 (0.62) t=-8.098 p =0.0001 GAF, ממוצע (SD) 58 (15.21) 83 (9.68) t=-4.715 p =0.0001 מאנסה, ממוצע (SD) 54 (14.16) 61 (6.01) t=-1.250 p=0.226 TCI, ממוצע (SD) TCI Ns 59.92 (10.75) 55.95 (12.86) t=0.173 p=0.864 TCI Ha 55.67 (7.71) 45.61 (5.68) t=3.708 p=0.001 TCI Rd 48.67 (10.41) 50.49 (9.02) t=-0.668 p=0.512 TCI P 49.82 (11.49) 39.32 (8.83) t=2.033 p=0.056 TCI Sd 28.64 (11.85) 49.89 (7.42) t=-3.969 p=0.001 TCI ושות’ 42.15 (12.21) 49.07 (5.60) t=-1.430 p=0.168 TCI St 65.56 (12.34) 50.82 (8.16) t=2.940 p=0.008 טבלה 1: משתנים חברתיים-דמוגרפיים, קליניים ופסיכו-סוציאליים של המדגם כולו. BPRS (סולם דירוג פסיכיאטרי קצר); CECA-Q (חוויית ילדות של שאלון טיפול והתעללות); CIP (פסיכוזה הנגרמת על ידי קנאביס); GAF (הערכה גלובלית של תפקוד); HAM-A (סולם דירוג חרדת המילטון); MADRS (סולם דירוג דיכאון מונטגומרי-אסברג); HAM-D (סולם דירוג דיכאון המילטון); מנזה (מנצ’סטר הערכה קצרה של איכות החיים); NS-A (שביעות רצון השכונה); NS-B (תחושות של בטיחות); NS-C (חוסר נימוס שכונתי); NS-D (יעילות קולקטיבית); NS-E (קבלת קנאביס); SD (סטיית תקן); SES (מצב סוציו-אקונומי); מדד QL (מדד איכות החיים); ); TCI (טמפרמנט ומלאי אופי); TCI Ns (חידוש מחפש); TCI חה (הימנעות מפגיעה); TCI Rd (תלות בפרס); TCI P (התמדה); TCI SD (בימוי עצמי); TCI Co (קואופרטיביות); רחוב TCI (התעלות עצמית); YMRS (סולם דירוג מאניה צעיר). * NS-A נע בין 0 ל -16, שם 16 ייצגו שביעות רצון קיצונית מאזור המגורים; NS-B נע בין 0 ל 8, שם 8 ייצג תחושה חזקה של ביטחון; NS-C נע בין 0 ל -32, שם 32 הצביעו על רמה גבוהה של חוסר נימוס; NS-D נע בין 0 ל -12, שם 8 ייצג רמה גבוהה של יעילות קולקטיבית בקרב השכנים; NS-E נע בין ‘מסכים חזק’ (ציון של 4) כדי ‘לא להסכים חזק’ (ציון של 0). ** רמות נמוכות יותר של לימודים משויכות לציונים נמוכים יותר בעוד שרמות גבוהות יותר של לימודים משויכות לציונים גבוהים יותר (כלומר. פחות מ 7כיתה = 3; תואר שני= 21). באופן דומה, עיסוקים עם מעורבות קוגניטיבית נמוכה יותר קשורים ציונים נמוכים יותר, בעוד עיסוקים הדורשים יותר משאבים קוגניטיביים קשורים ציונים גבוהים יותר (עובד חווה = 5; רופא= 45). גירוס תואר ראשון לרוחב קואורדינטות MNI גודל אשכול ערכי z גודל האפקט של כהן x y z חולי CIP < משתמשי קנאביס לא פסיכוטיים חזיתית מעולה 10 ימין 13 65 22 38 3.4 -1,26 Precentral 4 ימין 59 -5 26 61 3.8 -0,83 טמפורל מעולה 22 ימין 62 -7 3 146 4.2 -0,60 אינסולה 13 ימין 36 -21 13 142 4.1 -0,43 אינסולה 13 שמאל -33 -23 14 32 3.8 -0,46 פריקונוס 7 ימין 6 -66 50 41 3.7 -0,51 מדיל עורף 19 ימין 33 -86 21 80 4 -0,84 פוסיפורם 37 שמאל -25 -47 -8 32 3.7 -0,29 ההיפוקמפוס – שמאל -33 -22 -5 36 3.8 -0,68 משתמשי קנאביס לא פסיכוטיים < חולי CIP ללא אשכולות suprathreshold טבלה 2: תוצאות VBM. אזורי המוח המציגים נפחי חומר אפור מופחתים משמעותית בין חולי CIP ומשתמשים קנאביס לא פסיכוטי (P< 0.001 לא תיקון). תואר ראשון (אזור ברודמן); CIP (פסיכוזה הנגרמת על ידי קנאביס); MNI (המכון הנוירולוגי של מונטריאול)

Discussion

במחקר הנוכחי, ראינו כי רק נוכחות של סימפטומים פסיכוטיים מפלה את גילוי שינויים מורפולוגיים במוח. ואכן, משתמשי קנאביס כרוניים עם CIP הראו ירידה בהיקפי GM בעיקר ברשת prefronto-temporo-לימבי לעומת משתמשי קנאביס לא פסיכוטיים (NPCU). יתר על כן, לגבי השאלונים הפסיכומטריים, הודגשו קשרים בין תחום BPRS-Activity לבין נפחי GM סלקטיביים. באופן ספציפי, הבחנו בקורלציה שלילית בין סולם BPRS כזה לבין קליפת המוח הטמפורלית העליונה השמאלית לבין המוח הקטן השמאלי יחד עם מתאם חיובי עם הקורלציה הדו-צדדית של הקונוס, הג’ירוס העורפי הנחות השמאלי, האונה הקודקודית הימנית הנחותה וקליפת המוח הקדם-מצחית העליונה הימנית. עם זאת, יש להזכיר כי היעדר קבוצת ביקורת של נושאים בריאים ללא תלות בקנביס מנע מאיתנו לחקור אם שימוש בקנביס גרם לשינויים במוח או לא.

באופן כללי, התוצאות אינן מפתיעות מאז מחקרי MRI קודמים הראו כי הפרעות פסיכוטיות, כגון סכיזופרניה, משותף חריגות GM דומות, במיוחד באזורים חזיתיים וקצביים29,30. עם זאת, עדיין לא ברור מדוע חלק ממשתמשי הקנאביס הכרוניים פיתחו תסמינים פסיכוטיים בעוד שאחרים נשארו בריאים. ואכן, במדגם, זיהינו רק הבדלים קליניים קטנים בין שתי הקבוצות ולכן החריגות הנרחבות GM שנצפו בקבוצת CIP לא יכול להיות קשור עם הפרופיל הקליני הספציפי שלהם. באופן ספציפי, 9 מתוך 10 חולי CIP דיווחו על שימוש יומי בקנביס לעומת 7 מתוך 12 בקבוצת NPCU. יתר על כן, לא נמצאו הבדלים מבחינת גיל, מין, גיל תחילת השימוש בקנאביס ורמת השכלה בין שתי הקבוצות. עם זאת, עלינו לשקול כי חוסר הבדלים זה יכול להיות בגלל גודל המדגם הקטן שגם הגביל את האפשרות לנתח סטטיסטית ולפרש גורמים אלה. אחת ההשערות היא שהתהליך הפסיכוטי עצמו אחראי לירידה בנפח המוח, ללא קשר לשימוש בקנביס. ואכן, מחקרים קודמים הראו אין הבדלים GM בין חולים פסיכוטיים עם ובלי צריכת קנאביס, ובכך למצוא ראיות ברורות לשימוש בקנביס להיות קשור לשינויים GM בפרק הראשון חולים פסיכוטיים45. עם זאת, השימוש בקנביס עשוי לתרום לשינויים במוח ולאחר מכן גרם לפסיכוזה רק בתת קבוצה של משתמשי קנאביס רגישים.

ההשערה הראשונה עולה בקנה אחד עם אותם מחקרים המראים חריגות במוח בהפרעות פסיכוטיות. באופן ספציפי, התוצאות הראו כי חולי CIP בהשוואה ל- NPCU היו ירידות נפח GM נרחבות באזורים מסוימים במוח ידוע להיות מעורב בוויסות רגשי, כגון קליפות המוח הקדמיות, אינסולה, היפוקמפוס, fusiform gyrus46. מעניין, שיבושים במבנים אלה, במיוחד באזורים קדם חזיתיים, עשויים להסביר את חוסר היציבות במצב הרוח ואת התגובה הרגשית הגדולה יותר אצל מתבגרים ומבוגרים צעירים, כמו גם התנהגויות אימפולסיביות ומחפשי חומרים33,34. ואכן, דווח בעקביות כי ויסות רגש / עיבוד קשורים לגיוס קבוצה של אזורי מוח קדם חזיתיים המעורבים בשליטה קוגניטיבית על מבנים לימביים רגשיים. לדוגמה, קשיים גדולים יותר בוויסות הרגשי בקרב מעשני טבק נקשרו לקישוריות חלשה יותר בין ג’ירוס חזיתי נחות ואמיגדלה בהשוואה ללא מעשנים49. לכן, זה יכול להיות סביר כי בקרב חולי CIP ההתפתחות של סימפטומים פסיכוטיים היה קשור לאיזון מופרע בין מבנים אלה.

בנוסף, ראינו כי הקבוצה של חולי CIP הראתה שיבושים בקליפת המוח הקדם-מצחית הדוסולטרלית (DLPFC), אזור מפתח המעורב בתפקודים קוגניטיביים גדולים, כולל זיכרון עבודה, פונקציות המבצעת50 ורגולציהרגשית 51. ואכן, ממצא זה אינו מפתיע שכן DLPFC עובד יחד עם אזורי ניטור סיכונים, כגון אינסולה (מבנה מפתח של רשת הנטייה שנמצא לאחרונה מעורב בהתמכרות52), אשר נמצאה גם שונה בקבוצה של חולי CIP, קליפת המוח cingulate הקדמית, בסופו של דבר מציע כי ליקויים בהבחנה ממסוכן מבחירות בטוחות עלולים לנבוע משיבוש בין DLPFC ואזורי ניטור סיכונים כאלה53.

יתר על כן, חולי CIP הראו ירידה בנפח GM בקליפת המוח הטמפורלית העליונה. מעניין, תוצאה זו עולה בקנה אחד עם הראיות שדווחו על ידי מחקר דימות מוחי multimodal הקודם54, אשר העסיק מדגם גדול יותר של חולי CIP (N = 16), רובם חופפים עם המדגם המועסק במחקר זה שמצא שינוי GM נרחב בקליפת המוח הזמנית בחולי CIP. בסך הכל ראיות כאלה מאשרות עוד יותר את תפקיד המפתח של קליפת המוח הטמפורלית העליונה בפסיכוזה, שכן מעורבותו של מבנה זה דווחה בעקביות ביכולות שנמצאו לעתים קרובות משובשות בחולים פסיכוטיים, כולל עיבוד שפה ותאוריה של יכולות המוח39,40. כמו כן, התוצאות מיושרות עם ראיות קודמות המדווחות על הקשר בין הפחתות נפח של אזור זה לבין הזיות שמיעתיות או הפרעות מחשבה41,42, כמו גם עם מחקר MRI קודם המצביע על שיבוש אזור זה אצל אנשים תלויי חומר לעומת פקדים בריאים59.

לבסוף, ירידה משמעותית בנפח GM בהיפוקמפוס בחולי CIP יצאה מהתוצאות. ממצא כזה עולה בקנה אחד עם ראיות קודמות המציגות שינויים מבניים ותפקודיים במבנה זה בפסיכוזות מוקדמות ובפסיכוזה נפשית בסיכון / פרק ראשון, בהשוואה לבקרות בריאות60,61,62,63. תפקוד היפוקמפוס נורמלי נדרש עבור מספר פונקציות נפשיות כולל זיכרון והתנהגותרגשית 48,49 והוצע כי נפח מופחת במבנה זה עשוי לייצג סמן של תוצאה קלינית שלילית בחולים עם פסיכוזה פרק ראשון66. עם זאת, בניגוד לתוצאות, ליקויים בהיפוקמפוס דווחו גם אצל משתמשי קנאביס צעירים ומבוגרים, שנמצאו בעלי קליפות רטקט דקות יותר ונפחים מופחתים באזור זה67,68,69,70. לכן, תמונה ברורה על תפקידו של ההיפוקמפוס בשימוש בסמים עדיין לא הושגה. עם זאת, התוצאות מצביעות על ההשערה כי המערכת הקורטיקו-לימבית נפגעת בקבוצה של חולי CIP, כפי שהוצע גם על ידי מחקר MRI קודם54 ועשוי להסביר את ליקויי פירוט רגשיים, אשר הוצע להיות הקדמה קריטית של התפתחות פסיכוטיתעתידית 55,56, נצפתה לעתים קרובות בחולים אלה.

לכן, זה נראה סביר לשער כי פסיכוזה הנגרמת על ידי קנאביס קשורה לשינויים במוח באזורים בתוך הרשת prefronto-temporo-לימבי, אשר עשוי לייצג מצע נוירו-התפתחותי משותף של צורות מרובות של פסיכוזה. מעניין, מחקרים אורך הציע כי כמה הפרעות במוח, כולל נפחים קליפת המוח orbitofrontal קטן73, מוגבר פרונטו-קודקודי וירידה באזורי שיוך חזותי הפעלה, כמו גם ליקויים קוגניטיביים, כגון תפקודים ניהוליים עניים74, עשוי להיות נוכח עוד לפני תחילת תלות הקנביס. לכן, ייתכן כי אנשים אלה עם שינויים במוח הבסיסי נוטים יותר לפתח תסמינים פסיכוטיים לאחר חניכת שימוש בקנביס. בנוסף, יש ראיות המדווחות כי החזקת אללים סיכון בגנים AKT1 ו- DRD2, המעורבים איתות דופמין, קשורה לסיכון מוגבר לפתח פסיכוזה לאחר שימוש בקנביס3. לכן, גילוי של ירידות מורפולוגיות בחולי CIP יכול לשקף רגישות גנטית מוגברת להשפעה הנוירוטוקסית של שימוש כרוני בקנביס בקבוצת נושאים זו.

לבסוף, בקבוצת CIP, התוצאות הראו גם מתאם שלילי בין תת תחום של BPRS, BPRS-פעילות, וכרכי GM סלקטיביים בתוך קליפת המוח הטמפורלית העליונה השמאלית ואת המוח הקטן השמאלי. כמו כן, תת-קנה מידה זה היה בקורלציה חיובית עם cuneus דו-צדדי, gyrus עורפי נחות, רחם הקודקוד הימני נחות, קליפת המוח הקדם מצחית העליונה הימנית. באופן כללי, למרות קשרים בין סימפטומטולוגיה קלינית ומבנים GM דווחו בהרחבה, במיוחד בסכיזופרניה75, התוצאות עדיין הטרוגניות, עם תמונה מעורבת שלהפוך 76, חיובי77 או לא78 מתאם בין נפחי GM סלקטיביים בקנה מידה קליני. ראוי לציין, המתאם השלילי שנצפו בין BPRS-Activity לבין קליפת המוח הטמפורלית העליונה נראה בקנה אחד עם ראיות MRI קודמות מראה מתאם הפוך בין מבנה זה וחומרת סימפטום חיובי76, בסופו של דבר עוד מציע את התפקיד העיקרי של מבנה זה בייצור של סימפטומים פסיכוטיים. באופן דומה, המתאם החיובי שנמצא בין BPRS-Activity לבין קליפת המוח הקדם-מצחית העליונה נראה להסכים עם מחקרי MRI אחרים המדווחים על מתאם דומה בין תסמינים שליליים וכרכי GM עם קליפת המוח הקדם מצחית79.

ככלל, תוצאות המחקר הנוכחי מספקות ראיות ראשוניות על נוכחות של קשר משמעותי בין שינוי במוח וחומרת הפסיכופתולוגיה.

המחקר הנוכחי סובל ממגבלות מסוימות. ראשית, כל החולים הפסיכוטיים היו לוקחים טיפולים תרופתיים שיכולים היו להשפיע על התוצאות. שנית, היעדר קבוצת ביקורת שהוקמה על ידי נבדקים בריאים שאינם חשופים לקנאביס אינו מאפשר השוואה נוספת עם שתי קבוצות של משתמשי קנאביס (פסיכוטיים ולא). בנוסף, למרות ששתי הקבוצות היו דומות מאוד מבחינת מספר הנבדקים (10 חולי CIP לעומת 12 NPCU), גודל המדגם הקטן מגביל את משמעות התוצאות שהושגו ולכן יש להתייחס כ preliminary. מגבלות נוספות קשורות אך ורק לאופי האוכלוסייה הנחקרת. ואכן, חלק מהחולים עם CIP (6/10) ושיעור קטן למדי של NPCU (3/12) היה היסטוריה לכל החיים של צריכת חומרים אחרים (כלומר, קוקאין, LSD והרואין / מתדון). יתר על כן, לא בדקנו את אללים גנטיים הקשורים להתמכרות, אשר יכול היה לעזור להפלות את שתי הקבוצות. עם זאת, צריכת הקנאביס, אם כי מוערכת מבחינת תדירות ונפח ומשך עם כלי מסוים20, לא הייתה אחידה בין שתי הקבוצות. לבסוף, במחקר זה לא חקרנו את הפעלת המוח ולא הערכנו את המצב הנוירו-קוגניטיבי של המדגם. לכן, היעדר מידע זה יכול היה להשפיע על התוצאות שכן מחקרים קודמים הראו את נוכחותם של תפקודים סלקטיביים של המוח בחולים עם סכיזופרניה עם שימוש בסמים בקליפת המוח הקדם-מצחית המנטלית, קליפת המוח האורביטופרונטלית והאמיגדלה, כמו גם פרופיל נוירו-קוגניטיבי טוב יותר מראש עם ירידה ארוכת טווח יותר בהשוואה לאותם חולים ללא שימוש בסמים80. לכן, מחקרי MRI פונקציונליים נוספים החוקרים את פעילות המוח בשילוב עם הערכות נוירופסיכולוגיות על דגימות גדולות יותר ועם הרגלי צריכה הומוגניים נדרשים כדי לאשר את התוצאות שלנו.

על פי התוצאות שלנו, פסיכוזה הנגרמת על ידי קנאביס עשויה להתאפיין על ידי ירידות נפח GM במבנים מוחיים סלקטיביים. לכן, לאור התפקיד המכריע והמקיף של המערכת האנדוקנבינואידית במוח, השכיחות הגוברת של שימוש בקנביס, השימוש הכרוני בו במהלך פיתוח עצבי, כמו גם ריכוז THC גבוה יותר ויותר בשוק הנוכחי, נראה חובה להבהיר אילו היבטים של חשיפה לקנאביס (למשל, גיל בייזום, כמות, תדירות ומשך) קובעים את הסיכון הגדול ביותר להתקדמות לקראת הפרעות פסיכוטיות. עם זאת, אם הפחתות באזורים פרה-פרונטו-טמפורו-לימביים מייצגות מצע של התהליך הפסיכוטי עצמו או תוצאה ישירה של חשיפה לקנאביס בקרב נבדקים רגישים נותרה סוגיה מורכבת. בהקשר זה, השיטות המועסקות במחקר יכולות להיות שימושיות כדי לאפיין טוב יותר את התכונות הנוירוביולוגיות והקליניות של פסיכוזה הנגרמת על ידי קנאביס. לבסוף, מחקרי דימות מוחי אורך לוקחים בחשבון גם גורמים מבלבלים פוטנציאליים, כגון מינון קנאביס, עוצמה, יחס THC / Cannabidiol, תדירות השימוש, גיל תחילת, היסטוריה מוכרת של פסיכוזה, ופולימורפיזם גנטי עשוי לספק קרקע פוטנציאלית לזיהוי סמנים ביולוגיים putative אשר עשוי בסופו של דבר לעזור לרופאים לזהות אותם משתמשי קנאביס כי הם נוטים יותר לפתח פסיכוזה.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

ללא.

Materials

Not applicable Not applicable Not applicable Not applicable

References

  1. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. . European Drug Report 2019: Trends and Developments. , (2019).
  2. De Aquino, J. P., et al. The Psychiatric Consequences of Cannabinoids. Clinical Therapeutics. 40 (9), 1448-1456 (2018).
  3. Murray, R. M., et al. Cannabis-associated psychosis: Neural substrate and clinical impact. Neuropharmacology. 124, 89-104 (2017).
  4. Gage, S. H. Cannabis and psychosis: triangulating the evidence. The Lancet Psychiatry. 6 (5), 364-365 (2019).
  5. Gage, S. H., Hickman, M., Zammit, S. Association between cannabis and psychosis: Epidemiologic evidence. Biological Psychiatry. 79 (7), 549-556 (2016).
  6. Burns, J. K. Pathways from Cannabis to Psychosis: A Review of the Evidence. Frontiers in Psychiatry. 4, 128 (2013).
  7. Bhattacharyya, S., Atakan, Z., Martin-Santos, R., Crippa, J. A., McGuire, P. K. Neural mechanisms for the cannabinoid modulation of cognition and affect in man: a critical review of neuroimaging studies. Current Pharmaceutical Design. 18 (32), 5045-5054 (2012).
  8. Atkinson, D. L., Abbott, J. K. Cannabinoids and the Brain: The Effects of Endogenous and Exogenous Cannabinoids on Brain Systems and Function. The Complex Connection Between Cannabis and Schizophrenia. , (2018).
  9. Bhattacharyya, S., et al. Modulation of Mediotemporal and Ventrostriatal Function in Humans by Δ9-Tetrahydrocannabinol. Archives of General Psychiatry. 66 (4), 442-451 (2009).
  10. Bhattacharyya, S., et al. Induction of psychosis by Δ9-tetrahydrocannabinol reflects modulation of prefrontal and striatal function during attentional salience processing. Archives of General Psychiatry. 69 (1), 27-36 (2012).
  11. Battistella, G., et al. Long-term effects of cannabis on brain structure. Neuropsychopharmacology. 39 (9), 2041-2048 (2014).
  12. Price, J. S., McQueeny, T., Shollenbarger, S., Browning, E. L., Wieser, J., Lisdahl, K. M. Effects of marijuana use on prefrontal and parietal volumes and cognition in emerging adults. Psychopharmacology. 232 (16), 2939-2950 (2015).
  13. Filbey, F. M., et al. Long-term effects of marijuana use on the brain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (47), 16913-16918 (2014).
  14. Yücel, M., et al. Regional brain abnormalities associated with long-term heavy cannabis use. Archives of General Psychiatry. 65 (6), 694-701 (2008).
  15. Lorenzetti, V., et al. Gross morphological brain changes with chronic, heavy cannabis use. British Journal of Psychiatry. 206 (1), 77-78 (2015).
  16. Schacht, J. P., Hutchison, K. E., Filbey, F. M. Associations between cannabinoid receptor-1 (CNR1) variation and hippocampus and amygdala volumes in heavy cannabis users. Neuropsychopharmacology. 37 (11), 2368-2376 (2012).
  17. Yip, S. W., et al. Pretreatment measures of brain structure and reward-processing brain function in cannabis dependence: An exploratory study of relationships with abstinence during behavioral treatment. Drug and Alcohol Dependence. 140, 33-41 (2014).
  18. Medina, K. L., et al. Prefrontal cortex morphometry in abstinent adolescent marijuana users: Subtle gender effects. Addiction Biology. 14 (4), 457-468 (2009).
  19. DeLisi, L. E., et al. A preliminary DTI study showing no brain structural change associated with adolescent cannabis use. Harm Reduction Journal. 3 (1), 17 (2006).
  20. Jager, G., et al. Effects of frequent cannabis use on hippocampal activity during an associative memory task. European Neuropsychopharmacology. 17 (4), 289-297 (2007).
  21. Tzilos, G. K., et al. Lack of hippocampal volume change in long-term heavy cannabis users. American Journal on Addictions. 14 (1), 64-72 (2005).
  22. Orr, C., et al. Grey matter volume differences associated with extremely low levels of cannabis use in adolescence. Journal of Neuroscience. 39 (10), 1817-1827 (2019).
  23. Atakan, Z., et al. Cannabis affects people differently: Inter-subject variation in the psychotogenic effects of Δ9-tetrahydrocannabinol: A functional magnetic resonance imaging study with healthy volunteers. Psychological Medicine. 43 (6), 1255-1267 (2013).
  24. Epstein, K. A., Kumra, S. Altered cortical maturation in adolescent cannabis users with and without schizophrenia. Schizophrenia Research. 162 (1-3), 143-152 (2015).
  25. Kumra, S., et al. Parietal lobe volume deficits in adolescents with schizophrenia and adolescents with cannabis use disorders. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 51 (2), 171-180 (2012).
  26. Yu, T., et al. Cannabis-Associated Psychotic-like Experiences Are Mediated by Developmental Changes in the Parahippocampal Gyrus. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 59 (5), 642-649 (2019).
  27. American Psychiatric Association. . Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed., text rev.). , (2000).
  28. McConaughy, S. H., Achenbach, T. M. . Manual for the semistructured clinical interview for children and adolescents. , (2001).
  29. Overall, J. E., Gorham, D. R. The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychological Reports. 10 (3), 799-812 (1962).
  30. Young, R. C., Biggs, J. T., Ziegler, V. E., Meyer, D. A. A rating scale for mania: Reliability, validity and sensitivity. British Journal of Psychiatry. 133 (5), 429-435 (1978).
  31. Montgomery, S. A., Asberg, M. A new depression scale designed to be sensitive to change. British Journal of Psychiatry. 134 (4), 382-389 (1979).
  32. Hamilton, M. A rating scale for depression. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 23 (1), 56 (1960).
  33. Hamilton, M. Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A). Journal of Medicine. 61 (4), 81-82 (1959).
  34. Lewis, S. W., Murray, R. M. Obstetric complications, neurodevelopmental deviance, and risk of schizophrenia. Journal of Psychiatric Research. 21 (4), 413-421 (1987).
  35. Bifulco, A., Bernazzani, O., Moran, P. M., Jacobs, C. The childhood experience of care and abuse questionnaire (CECA.Q): Validation in a community series. British Journal of Clinical Psychology. 44 (4), 563-581 (2005).
  36. Adler, N. E., Stewart, J. The MacArthur Scale of Subjective Social Status. MacArthur Research Network on SES and Health. , (2007).
  37. Hur, M., Nasar, J. L., Chun, B. Neighborhood satisfaction, physical and perceived naturalness and openness. Journal of Environmental Psychology. 30 (1), 52-59 (2010).
  38. Cloninger, C. R., Svrakic, D. M., Przybeck, T. R. A Psychobiological Model of Temperament and Character. Archives of General Psychiatry. 50 (12), 975-990 (1993).
  39. Delvecchio, G., et al. Normative data and effects of age and gender on temperament and character dimensions across the lifespan in an Italian population: A cross-sectional validation study. Journal of Affective Disorders. 204, 83-91 (2016).
  40. Priebe, S., Huxley, P., Knight, S., Evans, S. Application and results of the Manchester Short Assessment of Quality of Life (MANSA). International Journal of Social Psychiatry. 45 (1), 7-12 (1999).
  41. Spitzer, W. O., et al. Measuring the quality of life of cancer patients. A concise QL-Index for use by physicians. Journal of Chronic Diseases. 34 (12), 585-597 (1981).
  42. Talairach, J., Tournoux, P. . Co-planar stereotaxic atlas of the human brain: 3-dimensional proportional system an approach to cerebral imaging. , (1988).
  43. Ellison-Wright, I., Glahn, D. C., Laird, A. R., Thelen, S. M., Bullmore, E. The anatomy of first-episode and chronic schizophrenia: An anatomical likelihood estimation meta-analysis. American Journal of Psychiatry. 165 (8), 1015-1023 (2008).
  44. Fornito, A., Yücel, M., Patti, J., Wood, S. J., Pantelis, C. Mapping grey matter reductions in schizophrenia: An anatomical likelihood estimation analysis of voxel-based morphometry studies. Schizophrenia Research. 108 (1-3), 104-113 (2009).
  45. Haller, S., et al. Combined grey matter VBV and white matter TBSS analysis in young first episode psychosispatients with and without cannabis consumption. Brain Topography. 26 (4), 641-647 (2013).
  46. Hou, J., et al. Review on neural correlates of emotion regulation and music: Implications for emotion dysregulation. Frontiers in Psychology. 8, 501 (2017).
  47. Martin, R. E., Ochsner, K. N. The Neuroscience of Emotion Regulation Development: Implications for Education. Current Opinion in Behavioral Sciences. 10, 142-148 (2016).
  48. Pfeifer, J. H., Allen, N. B. Arrested development? Reconsidering dual-systems models of brain function in adolescence and disorders. Trends in Cognitive Sciences. 16 (6), 322-329 (2012).
  49. Faulkner, P., Dean, A. C., Ghahremani, D. G., London, E. D. Neural Basis of Smoking-Related Difficulties in Emotion Regulation. International Journal of Neuropsychopharmacology. , (2020).
  50. Dedoncker, J., Brunoni, A. R., Baeken, C., Vanderhasselt, M. A. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Effects of Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) Over the Dorsolateral Prefrontal Cortex in Healthy and Neuropsychiatric Samples: Influence of Stimulation Parameters. Brain Stimulation. 9 (4), 501-517 (2016).
  51. Sturm, V. E., Haase, C. M., Levenson, R. W. Emotional Dysfunction in Psychopathology and Neuropathology: Neural and Genetic Pathways. Genomics, Circuits, and Pathways in Clinical Neuropsychiatry. , 345-364 (2016).
  52. Koob, G. F., Volkow, N. D. Neurobiology of addiction: a neurocircuitry analysis. The Lancet Psychiatry. 3 (8), 760-773 (2016).
  53. Kohno, M., Morales, A. M., Guttman, Z., London, E. D. A neural network that links brain function, white-matter structure and risky behavior. NeuroImage. 149, 15-22 (2017).
  54. Altamura, A. C., et al. Structural and metabolic differentiation between bipolar disorder with psychosis and substance-induced psychosis: An integrated MRI/PET study. European Psychiatry. 41, 85-94 (2017).
  55. Anderson, J. E., et al. An MRI study of temporal lobe abnormalities and negative symptoms in chronic schizophrenia. Schizophrenia Research. 58 (2-3), 123-134 (2002).
  56. Brüne, M., Brüne-Cohrs, U. Theory of mind–evolution, ontogeny, brain mechanisms and psychopathology. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 30 (4), 437-455 (2006).
  57. Takahashi, T., et al. Morphologic alterations of the parcellated superior temporal gyrus in schizophrenia spectrum. Schizophrenia Research. 83 (2-3), 131-143 (2006).
  58. Holinger, D. P., et al. Superior temporal gyrus volume abnormalities and thought disorder in left-handed schizophrenic men. The American Journal of Psychiatry. 156 (11), 1730-1735 (1999).
  59. Ersche, K. D., Jones, P. S., Williams, G. B., Turton, A. J., Robbins, T. W., Bullmore, E. T. Abnormal brain structure implicated in stimulant drug addiction. Science. 335 (6068), 601-604 (2012).
  60. Baglivo, V., et al. Hippocampal Subfield Volumes in Patients With First-Episode Psychosis. Schizophrenia Bulletin. 44 (3), 552-559 (2018).
  61. Pruessner, M., et al. Reduced hippocampal volume and hypothalamus-pituitary-adrenal axis function in first episode psychosis: Evidence for sex differences. NeuroImage: Clinical. 7, 195-202 (2015).
  62. Walter, A., et al. Hippocampal volume in subjects at high risk of psychosis: A longitudinal MRI study. Schizophrenia Research. 142 (1-3), 217-222 (2012).
  63. Verma, S., et al. Hippocampal Volumes in First-Episode Psychosis. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 21 (1), 24-29 (2009).
  64. Anand, K. S., Dhikav, V. Hippocampus in health and disease: An overview. Annals of Indian Academy of Neurology. 15 (4), 239 (2012).
  65. Wible, C. G. Hippocampal physiology, structure and function and the neuroscience of schizophrenia: a unified account of declarative memory deficits, working memory deficits and schizophrenic symptoms. Behavioral Sciences. 3 (2), 298-315 (2013).
  66. Sauras, R., et al. Volumetric and morphological characteristics of the hippocampus are associated with progression to schizophrenia in patients with first-episode psychosis. European Psychiatry. 45, 1-5 (2017).
  67. Chye, Y., et al. Alteration to hippocampal volume and shape confined to cannabis dependence: a multi-site study. Addiction Biology. 24 (4), 822-834 (2019).
  68. Chye, Y., et al. Cannabis-related hippocampal volumetric abnormalities specific to subregions in dependent users. Psychopharmacology. 234 (14), 2149-2157 (2017).
  69. Burggren, A. C., et al. Subregional Hippocampal Thickness Abnormalities in Older Adults with a History of Heavy Cannabis Use. Cannabis and Cannabinoid Research. 3 (1), 242-251 (2018).
  70. Schacht, J. P., Hutchison, K. E., Filbey, F. M. Associations between cannabinoid receptor-1 (CNR1) variation and hippocampus and amygdala volumes in heavy cannabis users. Neuropsychopharmacology. 37 (11), 2368-2376 (2012).
  71. Grace, A. A. Gating of information flow within the limbic system and the pathophysiology of schizophrenia. Brain Research. Brain Research Reviews. 31 (2-3), 330-341 (2000).
  72. Aleman, A., Kahn, R. S. Strange feelings: Do amygdala abnormalities dysregulate the emotional brain in schizophrenia. Progress in Neurobiology. 77 (5), 283-298 (2005).
  73. Cheetham, A., et al. Orbitofrontal volumes in early adolescence predict initiation of cannabis use: A 4-year longitudinal and prospective study. Biological Psychiatry. 71 (8), 684-692 (2012).
  74. Tervo-Clemmens, B., et al. Early Cannabis Use and Neurocognitive Risk: A Prospective Functional Neuroimaging Study. Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging. 3 (8), 713-725 (2018).
  75. Nestor, P. G., et al. Dissociable contributions of MRI volume reductions of superior temporal and fusiform gyri to symptoms and neuropsychology in schizophrenia. Schizophrenia Research. 91 (1-3), 103-106 (2007).
  76. Nesvåg, R., Saetre, P., Lawyer, G., Jönsson, E. G., Agartz, I. The relationship between symptom severity and regional cortical and grey matter volumes in schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (3), 482-490 (2009).
  77. Lacerda, A. L. T., et al. Morphology of the orbitofrontal cortex in first-episode schizophrenia: relationship with negative symptomatology. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 31 (2), 510-516 (2007).
  78. Volkow, N. D., et al. Effects of Cannabis Use on Human Behavior Including Cognition, Motivation, and Psychosis: A Review. JAMA Psychiatry. 73 (3), 292-297 (2016).
  79. Walton, E., et al. Prefrontal cortical thinning links to negative symptoms in schizophrenia via the ENIGMA consortium. Psychological Medicine. 48 (1), 82-94 (2018).
  80. Adan, A., et al. Neurobiological underpinnings and modulating factors in schizophrenia spectrum disorders with a comorbid substance use disorder: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 75, 361-377 (2017).

Play Video

Cite This Article
Delvecchio, G., Oldani, L., Mandolini, G. M., Pigoni, A., Ciappolino, V., Schiena, G., Lazzaretti, M., Caletti, E., Barbieri, V., Cinnante, C., Triulzi, F., Brambilla, P. Brain Morphology of Cannabis Users With or Without Psychosis: A Pilot MRI Study. J. Vis. Exp. (162), e60881, doi:10.3791/60881 (2020).

View Video