Psikozlu veya Psikozsuz Esrar Kullanıcılarının Beyin Morfolojisi: Pilot MRI Çalışması

Bu çalışmada, sadece psikotik semptomların varlığının beyin morfolojik değişikliklerinin tespitini ayırdığını gözlemledik. Gerçekten de, CIP’li kronik esrar kullanıcıları, psikotik olmayan esrar kullanıcılarına (NPCU) kıyasla esas olarak prefronto-temporo-limbik ağda GM hacimlerinde azalma olduğunu göstermiştir. Ayrıca psikometrik anketler ile ilgili olarak, etki alanı BPRS-Activity ve seçici GM hacimleri arasındaki korelasyonlar vurgulanmıştır. Özellikle, bu bprs ölçeği ve sol üstün temporal korteks ve sol serebellum arasında negatif bir korelasyon gözlemledik, birlikte iki taraflı olarak çivi otu, sol inferior oksipital girus, sağ inferior parietal lobül ve sağ üstün prefrontal korteks ile pozitif korelasyon. Bununla birlikte, esrar bağımlılığı olmayan sağlıklı deneklerden oluşan bir kontrol grubunun olmamasının, esrar kullanımının beyin değişikliklerine neden olup olmadığını keşfetmemizi engellediğini belirtmeliyiz.

Genel olarak, önceki MRI çalışmaları şizofreni gibi psikotik bozuklukların, özellikle frontal ve temporo-limbik bölgelerde benzer GM anormalliklerini paylaştığını gösterdiğinden sonuçlar şaşırtıcı değildir^29,30. Bununla birlikte, bazı kronik esrar kullanıcılarının neden psikotik semptomlar geliştirdiği, bazılarının ise neden sağlıklı kaldığı hala belirsizdir. Nitekim, örnekte, iki grup arasında sadece küçük klinik farklılıklar tespit ettik ve bu nedenle CIP grubunda gözlenen kapsamlı GM anormallikleri spesifik klinik profilleriyle ilişkili olmayabilir. Özellikle, 10 CIP hastasının 9’unda günlük esrar kullanımı rapor edilirken, NPCU grubundaki 12 hastanın 7’sine kıyasla. Ayrıca, iki grup arasında yaş, cinsiyet, esrar kullanımının başlama yaşı ve eğitim düzeyi açısından herhangi bir farklılık bulunmadı. Bununla birlikte, bu farklılıkların eksikliğinin, bu faktörleri istatistiksel olarak analiz etme ve yorumlama olasılığını da sınırlayan küçük örneklem boyutundan kaynaklanabileceğini düşünmeliyiz. Bir hipotez, esrar kullanımından bağımsız olarak beyin hacmindeki azalmadan psikotik sürecin kendisinin sorumlu olduğudur. Gerçekten de, önceki çalışmalar esrar tüketimi olan ve olmayan psikotik hastalar arasında GM farkı olmadığını göstermiştir, bu nedenle esrar kullanımının ilk bölüm psikotik hastalarda GM değişiklikleriyle ilgili olduğuna dair net bir kanıt bulamamak⁴⁵. Bununla birlikte, esrar kullanımı beyin değişikliklerine ve daha sonra sadece duyarlı esrar kullanıcılarının bir alt grubunda psikoza katkıda bulunmuştur.

İlk hipotez, psikotik bozukluklarda beyin anormalliklerini gösteren çalışmalarla uyumludur. Özellikle, sonuçlar NPCU ile karşılaştırıldığında CIP hastalarının frontotemporal kortikal kortikaller, insula, hipokampus ve fusiform gyrus⁴⁶gibi duygusal düzenlemede yer aldığı bilinen bazı beyin bölgelerinde kapsamlı GM hacmi düşüşleri olduğunu göstermiştir. İlginçtir ki, bu yapılardaki aksaklıklar, özellikle prefrontal bölgelerde, ergenlerde ve genç yetişkinlerde ruh hali dengesizliğini ve daha fazla duygusal reaktiviteyi, dürtüsel davranışları ve madde aramayı açıklayabilir^33,34. Gerçekten de, duygu düzenleme / işlemenin duygusal limbik yapılar üzerinde bilişsel kontrolde yer alan bir dizi prefrontal beyin bölgesinin işe alınmasıyla ilişkili olduğu sürekli olarak bildirilmiştir. Örneğin, tütün içenler arasında duygusal düzenlemede daha büyük zorluklar, içmeyenlere kıyasla daha düşük frontal girus ve amigdala arasında daha zayıf bir bağlantı ile ilişkilendirilmiştir⁴⁹. Bu nedenle, CIP hastaları arasında psikotik semptomların gelişiminin bu yapılar arasındaki müdahaleli denge ile ilişkili olması akla yatkın olabilir.

Ek olarak, CIP hastaları grubunun, çalışma belleği, yürütme işlevleri⁵⁰ ve duygusal düzenleme⁵¹dahil olmak üzere önemli bilişsel işlevlerde yer alan önemli bir bölge olan dorsolateral prefrontal kortekste (DLPFC) bozulmalar gösterdiğini gözlemledik. Gerçekten de, DLPFC risk izleme bölgeleriyle birlikte çalıştığından, bu bulgu şaşırtıcı değildir, cip hastaları grubunda da değiştirilmiş olarak bulunan insula (son zamanlarda bağımlılık^52’deyer aldığı tespit edilen salience ağının önemli bir^yapısı)ve ön singulat korteks gibi, sonuçta risklileri güvenli seçimlerden ayırt etmedeki bozuklukların DLPFC ve bu tür risk izleme bölgeleri arasında bir bozulmadan neden olabileceğini düşündürmektedir⁵³.

Ayrıca, CIP hastaları üstün temporal kortekste GM hacminde azalma gösterdi. İlginçtir ki, bu sonuç, daha önce çok modlu nörogörüntüleme çalışması⁵⁴tarafından bildirilen kanıtlarla uyumludur , daha büyük bir CIP hasta örneği (N = 16), çoğunluğu cip hastalarında temporal kortikal kortikallerde kapsamlı GM değişikliği bulan bu çalışmada kullanılan örnekle örtüştürür. Genel olarak bu tür kanıtlar, psikozdaki üstün zamansal korteksin kilit rolünü daha da doğrular, çünkü bu yapının katılımı, dil işleme ve zihin yetenekleri teorisi de dahil olmak üzere psikotik hastalarda sıklıkla bozulan yeteneklerde sürekli olarak bildirilmiştir^39,40. Ayrıca, bu bölgenin hacim azaltmaları ile işitsel halüsinasyon veya düşünce bozuklukları arasındaki ilişkiyi bildiren önceki kanıtlarla uyumlu sonuçlar^41,42 ve bu alanın maddeye bağımlı bireylerde sağlıklı kontrollere kıyasla bozulmasını öneren önceki bir MRI çalışması^{ile uyumlu 59}.

Son olarak, CIP hastalarında hipokampusta anlamlı bir GM hacmi azalması sonuçlardan ortaya çıkmıştır. Bu bulgu, sağlıklı kontrollere kıyasla erken psikozlarda ve risk altındaki zihinsel durum/ilk bölüm psikozunda bu yapıdaki yapısal ve fonksiyonel değişiklikleri gösteren önceki kanıtlarla uyumludur^60,61,62,63. Hafıza ve duygusal davranış^48,49 dahil olmak üzere bir dizi zihinsel işlev için normal hipokampal fonksiyon gereklidir ve bu yapıdaki azaltılmış hacmin ilk bölüm psikozu olan hastalarda olumsuz bir klinik sonucun işaretleyicisini temsil edebileceği önerilmiştir⁶⁶. Bununla birlikte, sonuçların aksine, bu bölgede daha ince kortikallere sahip olduğu ve hacimlerinin azaldığı tespit edilen genç ve yetişkin esrar kullanıcılarında hipokampal açıkları bildirilmiştir^67,68,69,70. Bu nedenle, hipokampüsün madde bağımlılığındaki rolü hakkında net bir tabloya hala sahip olunmamıştır. Bununla birlikte, sonuçlar, önceki bir MRI çalışması⁵⁴ tarafından da önerildiği gibi, KORTIKO-limbik sistemin CIP hastaları grubunda tehlikeye atıldığını ve gelecekteki psikotik gelişimin kritik bir habercisi olduğu öne sürülen duygusal detaylandırma açıklarını açıklayabileceği hipotezine işaret eder^55,56, genellikle bu hastalarda gözlenir.

Bu nedenle, esrar kaynaklı psikozun prefronto-temporo-limbik ağ içindeki bölgelerdeki beyin değişiklikleriyle ilişkili olduğunu varsaymak mantıklı görünmektedir, bu nedenle birden fazla psikoz formunun ortak bir nörogelişimsel substratını temsil edebilir. İlginçtir ki, boyuna çalışmalar, daha küçük orbitofrontal korteks hacimleri⁷³, fronto-parietal ve azalmış görsel ilişki bölgeleri aktivasyonu ve daha zayıf yürütme işlevleri⁷⁴gibi bilişsel eksiklikler de dahil olmak üzere bazı beyin bozulmalarının esrar bağımlılığının başlatılmasından önce bile mevcut olabileceğini önermiştir. Bu nedenle, alttaki beyin değişiklikleri olan bu bireylerin esrar kullanımı başlatmadan sonra psikotik semptomlar geliştirme olasılığı daha yüksek olabilir. Ek olarak, dopamin sinyalizasyonunda yer alan AKT1 ve DRD2 genlerinde risk alellerine sahip etmenin, esrar kullanımından sonra psikoz gelişme riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu bildiren kanıtlar vardır³. Bu nedenle, CIP hastalarında morfolojik düşüşlerin tespiti, bu denek grubunda kronik esrar kullanımının nörotoksik etkisine karşı artırılmış bir genetik duyarlılığı yansıtabilir.

Son olarak, CIP grubunda, sonuçlar ayrıca BPRS’nin bir alt etki alanı, BPRS Aktivitesi ve sol üstün temporal korteks ve sol serebellum içindeki seçici GM hacimleri arasında negatif bir korelasyon göstermiştir. Ayrıca, bu alt ölçek iki taraflı olarak çivi yazısı, sol inferior oksipital girus, sağ inferior parietal lobül ve sağ üstün prefrontal korteks ile pozitif olarak ilişkiliydi. Genel olarak, klinik semptomatoloji ve GM yapıları arasındaki korelasyonlar yaygın olarak bildirilmiş olmasına rağmen, özellikle şizofreni⁷⁵, sonuçlar hala heterojendir, ters^76,pozitif⁷⁷ veya seçici GM hacimleri ile klinik ölçekler arasında⁷⁸ korelasyonları karışık bir tablo ile. Özellikle, BPRS-Aktivite ve üstün temporal korteks arasında gözlenen negatif korelasyon, bu yapı ile pozitif semptom şiddeti arasındaki ters korelasyonları gösteren önceki MRI kanıtları ile uyumlu görünmektedir⁷⁶, sonuçta bu yapının psikotik semptomların üretimindeki kilit rolünü daha da göstermektedir. Benzer şekilde, BPRS-Aktivitesi ve üstün prefrontal korteks arasında bulunan pozitif korelasyon, negatif semptomlar ve GM hacimleri arasında prefrontal korteks⁷⁹ile benzer bir korelasyon bildiren diğer MRI çalışmaları ile aynı fikirde görünmektedir.

Bir bütün olarak, mevcut çalışmanın sonuçları, beyin değişikliği ve psikopatolojinin şiddeti arasında önemli bir ilişki olduğuna dair ön kanıtlar salaladdır.

Mevcut çalışma bazı sınırlamalardan muzdariptir. İlk olarak, tüm psikotik hastalar sonuçları etkileyebilecek farmakolojik tedaviler alıyordu. İkincisi, esrara maruz olmayan sağlıklı denekler tarafından oluşturulan bir kontrol grubunun olmaması, iki grup esrar kullanıcısı (psikotik ve değil) ile daha fazla karşılaştırmaya izin vermez. Ayrıca, denek sayısı açısından iki grup çok benzer olmasına rağmen (10 CIP hastası vs 12 NPCU), küçük örneklem büyüklüğü elde edilen sonuçların önemini sınırlamakta ve bu nedenle ön kabul edilmelidir. Daha fazla sınırlama, araştırılan nüfusun doğasıyla kesinlikle bağlantılıdır. Nitekim, CIP (6/10) ve NPCU ‘nun (3/12) oldukça küçük bir oranı olan bazı hastalarda ömür boyu başka madde tüketimi öyküsü (örneğin, kokain, LSD ve eroin/ metadon) vardı. Ayrıca, bağımlılıkla bağlantılı genetik alelleri incelemedik, bu da iki grubun ayırt olmasına yardımcı olabilirdi. Bununla birlikte, esrar tüketimi, belirli bir araç²⁰ile sıklık ve hacim ve süre açısından değerlendirilmekle birlikte, iki grup arasında tekdüze değildi. Son olarak, bu çalışmada beyin aktivasyonunu araştırmadık ve örneğin nörokinetif durumunu değerlendirmedik. Bu nedenle, bu bilgilerin eksikliği sonuçları etkilemiş olabilir, çünkü önceki çalışmalar medial prefrontal korteks, orbitofrontal korteks ve amigdalada madde bağımlılığı olan şizofreni hastalarında seçici beyin işlev bozukluklarının varlığını gösterdiğinden, madde bağımlılığı olmayan aynı hastalara kıyasla daha uzun süreli bir düşüşle daha iyi bir premorbid nörokcognitive profil⁸⁰. Bu nedenle, sonuçlarımızı doğrulamak için beyin aktivitesini keşfeden daha fonksiyonel MRI çalışmaları ve daha büyük örnekler üzerinde nöropsikolojik değerlendirmeler ve homojen tüketim alışkanlıkları gereklidir.

Sonuçlarımıza göre, esrar kaynaklı psikoz seçici beyin yapılarında GM hacmi düşüşleri ile karakterize edilebilir. Bu nedenle, endokannabinoid sisteminin beyindeki önemli ve kapsamlı rolü, esrar kullanımının artan yaygınlığı, nörogelişim sırasında kronik kullanımı ve mevcut pazardaki giderek daha yüksek THC konsantrasyonu göz önüne alınırsa, esrar maruziyetinin hangi yönlerinin (örneğin, başlatma yaşı, miktar, sıklık ve süre) psikotik ilişkili bozukluklara doğru ilerleme için en büyük riski belirlediğini açıklığa kavuşturmak zorunlu görünmektedir. Bununla birlikte, prefronto-temporo-limbik bölgelerdeki azalmaların psikotik sürecin bir alt tabakasını mı yoksa hassas denekler arasında esrar maruziyetinin doğrudan bir sonucunu mu temsil ettiği karmaşık bir konu olmaya devam etmektedir. Bu bağlamda, çalışmada kullanılan yöntemler esrar kaynaklı psikozun nörobiyolojik ve klinik özelliklerini daha iyi karakterize etmek için yararlı olabilir. Son olarak, esrar dozu, potens, THC/ Cannabidiol oranı, kullanım sıklığı, başlangıç yaşı, tanıdık psikoz öyküsü ve genetik polimorfizmler gibi potansiyel kafa karıştırıcı faktörleri de dikkate alan boyuna nörogörüntüleme çalışmaları, klinisyenlerin psikoz geliştirme olasılığı daha yüksek olan esrar kullanıcılarını tespit etmelerine yardımcı olabilecek putatif biyobelirteçleri tanımlamak için potansiyel bir zemin sağlayabilir.