Morfologia cerebral de usuários de cannabis com ou sem psicose: um estudo piloto de ressonância magnética

No presente estudo, observou-se que apenas a presença de sintomas psicóticos discriminava a detecção de alterações morfológicas cerebrais. De fato, os usuários crônicos de cannabis com CIP apresentaram diminuição dos volumes de GM principalmente na rede pré-temporo-límbica em comparação com usuários não psicóticos de cannabis (NPCU). Além disso, em relação aos questionários psicométricos, destacam-se as correlações entre o domínio BPRS-Activity e os volumes seletivos da GM. Especificamente, observou-se correlação negativa entre tal escala de BPRS e córtex temporal superior esquerdo e cerebelo esquerdo juntamente com uma correlação positiva com o cuneus bilateralmente, o giro occipital inferior esquerdo, o lobulo parietal inferior direito e o córtex pré-frontal superior direito. No entanto, devemos mencionar que a falta de um grupo controle de indivíduos saudáveis sem dependência de cannabis nos impediu de explorar se o uso de cannabis causou alterações cerebrais ou não.

Em geral, os resultados não são surpreendentes, uma vez que estudos anteriores de ressonância magnética mostraram que transtornos psicóticos, como a esquizofrenia, compartilhavam anormalidades gm semelhantes, especialmente nas regiões frontal e temporo-límbica^29,30. No entanto, ainda não está claro por que alguns usuários crônicos de cannabis desenvolveram sintomas psicóticos enquanto outros permaneceram saudáveis. De fato, na amostra, apenas detectamos pequenas diferenças clínicas entre os dois grupos e, portanto, as extensas anormalidades gm observadas no grupo CIP podem não estar associadas ao seu perfil clínico específico. Especificamente, 9 dos 10 pacientes da CIP relataram uso diário de cannabis em comparação com 7 dos 12 no grupo NPCU. Além disso, não foram encontradas diferenças em termos de idade, sexo, idade de início do uso da cannabis e escolaridade entre os dois grupos. No entanto, devemos considerar que essa falta de diferenças pode ser devido ao pequeno tamanho amostral que também limitou a possibilidade de analisar e interpretar estatisticamente esses fatores. Uma hipótese é que o processo psicótico em si é responsável pela diminuição do volume cerebral, independentemente do uso da cannabis. De fato, estudos anteriores não mostraram diferenças gm entre pacientes psicóticos com e sem consumo de cannabis, não encontrando evidências claras de que o uso da cannabis esteja relacionado a alterações gm em pacientes psicóticos do primeiro episódio⁴⁵. No entanto, o uso de cannabis pode ter contribuído para alterações cerebrais e, posteriormente, induzido psicose apenas em um subgrupo de usuários suscetíveis de cannabis.

A primeira hipótese está em consonância com os estudos que mostram anormalidades cerebrais em transtornos psicóticos. Especificamente, os resultados mostraram que os pacientes de CIP em comparação com o NPCU apresentaram extensas reduções de volume de GM em algumas áreas cerebrais conhecidas por estarem envolvidas na regulação emocional, como cortices frontotemporais, insula, hipocampo e giro fusiforme⁴⁶. Curiosamente, interrupções nessas estruturas, especialmente em regiões pré-frontais, podem explicar a instabilidade de humor e maior reatividade emocional em adolescentes e adultos jovens, bem como comportamentos impulsivos e busca de substâncias^33,34. De fato, tem sido consistentemente relatado que a regulação/processamento de emoções está associada ao recrutamento de um conjunto de regiões cerebrais pré-frontais envolvidas no controle cognitivo sobre estruturas emocionais límbicas. Por exemplo, maiores dificuldades na regulação emocional entre fumantes de tabaco têm sido associadas a uma conectividade mais fraca entre giro frontal inferior e amígdala em comparação com os não fumantes⁴⁹. Portanto, pode ser plausível que entre os pacientes da CIP o desenvolvimento de sintomas psicóticos tenha sido associado ao equilíbrio interferido entre essas estruturas.

Além disso, observou-se que o grupo de pacientes da CIP apresentou interrupções no córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), região-chave envolvida em grandes funções cognitivas, incluindo memória de trabalho, funções executivas⁵⁰ e regulação emocional⁵¹. De fato, esse achado não é surpreendente, uma vez que o DLPFC trabalha em conjunto com regiões de monitoramento de riscos, como a insula (uma estrutura-chave da rede de saliência recentemente encontrada envolvida no vício^52),que também foi encontrada alterada no grupo de pacientes da CIP, e córtex cingulado anterior, sugerindo que os prejuízos na distinção de risco de escolhas seguras podem resultar de uma interrupção entre o DLPFC e tais regiões de monitoramento de risco⁵³.

Além disso, os pacientes da CIP apresentaram diminuição do volume gm no córtex temporal superior. Curiosamente, esse resultado está em consonância com as evidências relatadas por um estudo anterior de neuroimagem multimodal⁵⁴, que empregou uma amostra maior de pacientes com CIP (N=16), a maioria dos quais se sobrepõem à amostra empregada neste estudo que encontrou alteração extensiva da GM em cortices temporais em pacientes com CIP. No geral, tais evidências confirmam ainda mais o papel fundamental do córtex temporal superior na psicose, uma vez que o envolvimento dessa estrutura tem sido consistentemente relatado em habilidades frequentemente encontradas interrompidas em pacientes psicóticos, incluindo processamento de linguagem e teoria das habilidades^{mentais 39,40}. Além disso, os resultados se alinharam com evidências anteriores relatando a associação entre reduções de volume desta região e alucinações auditivas ou distúrbios de pensamento^41,42, bem como com um estudo anterior de ressonância magnética sugerindo a interrupção dessa área em indivíduos dependentes de substâncias em comparação com controles saudáveis⁵⁹.

Finalmente, uma significativa redução do volume gm no hipocampo em pacientes com CIP emergiu dos resultados. Tal achado está em consonância com evidências anteriores que mostram mudanças estruturais e funcionais nesta estrutura em psicoses precoces e em psicose mental/primeiro episódio em risco, em comparação com controles saudáveis^60,61,62,63. A função hipocampal normal é necessária para uma série de funções mentais, incluindo memória e comportamento emocional^48,49 e foi proposto que o volume reduzido nesta estrutura pode representar um marcador de um desfecho clínico negativo em pacientes com psicose de primeiro episódio⁶⁶. No entanto, ao contrário dos resultados, também foram relatados déficits hipocampais em usuários de cannabis jovens e adultos, que têm cortices mais finos e volumes reduzidos nesta região^67,68,69,70. Portanto, ainda não foi alcançado um quadro claro sobre o papel do hipocampo no abuso de substâncias. No entanto, os resultados apontam para a hipótese de que o sistema cortico-límbico está comprometido no grupo de pacientes da CIP, como também sugerido por um estudo anterior de Ressonância Magnética⁵⁴ e pode explicar os déficits de elaboração emocional, que tem sido proposto para ser um precursor crítico do desenvolvimento psicótico futuro^55,56, frequentemente observado nesses pacientes.

Portanto, parece razoável supor que a psicose induzida pela cannabis está associada a alterações cerebrais em regiões dentro da rede pré-temporo-límbica, o que pode, portanto, representar um substrato neurodesenvolvimentar comum de múltiplas formas de psicose. Curiosamente, estudos longitudinais propuseram que algumas interrupções cerebrais, incluindo menores volumes de córtex orbitofrontal^73,aumento da fronto-parietal e diminuição da ativação de regiões de associação visual, bem como déficits cognitivos, como funções executivas mais pobres^74,podem estar presentes antes mesmo do início da dependência da cannabis. Portanto, pode ser que esses indivíduos com alterações cerebrais subjacentes sejam mais propensos a desenvolver sintomas psicóticos após a iniciação do uso da cannabis. Além disso, há evidências relatando que possuir alelos de risco nos genes AKT1 e DRD2, que estão envolvidos na sinalização de dopamina, está associado ao aumento do risco de desenvolver psicose após o uso da cannabis³. Portanto, a detecção de diminuição morfológica em pacientes com CIP poderia refletir uma suscetibilidade genética aumentada ao efeito neurotóxico do uso crônico da cannabis neste grupo de indivíduos.

Finalmente, no grupo CIP, os resultados também mostraram correlação negativa entre um sub-domínio do BPRS, o BPRS-Activity e os volumes seletivos de GM dentro do córtex temporal superior esquerdo e do cerebelo esquerdo. Além disso, esta subescala foi positivamente correlacionada com cuneus bilateralmente, giro occipital inferior esquerdo, lobule parietal inferior direito e córtex pré-frontal superior direito. Em geral, embora as correlações entre sintomatologia clínica e estruturas transgênicas tenham sido amplamente relatadas, especialmente na esquizofrenia⁷⁵, os resultados ainda são heterogêneos, com quadro misto do inverso⁷⁶,⁷⁷ ou não⁷⁸ correlações entre volumes seletivos de GM e escalas clínicas. Notavelmente, a correlação negativa observada entre a atividade bprs-e o córtex temporal superior parece estar em consonância com as evidências anteriores de ressonância magnética que mostram correlações inversas entre essa estrutura e a gravidade dos sintomas positivos⁷⁶, sugerindo, em última análise, o papel fundamental dessa estrutura na produção de sintomas psicóticos. Da mesma forma, a correlação positiva encontrada entre bprs-atividade e córtex pré-frontal superior parece concordar com outros estudos de ressonância magnética relatando correlação semelhante entre sintomas negativos e volumes GM com o córtex pré-frontal⁷⁹.

Como um todo, os resultados do presente estudo fornecem evidências preliminares sobre a presença de associação significativa entre alteração cerebral e gravidade da psicopatologia.

O presente estudo sofre de algumas limitações. Primeiro, todos os pacientes psicóticos estavam fazendo tratamentos farmacológicos que poderiam ter influenciado os resultados. Em segundo lugar, a falta de um grupo controle formado por indivíduos saudáveis não expostos à cannabis não permite uma comparação adicional com os dois grupos de usuários de cannabis (psicóticos ou não). Além disso, embora os dois grupos tenham sido muito semelhantes em termos de número de indivíduos (10 pacientes CIP vs 12 NPCU), o pequeno tamanho amostral limita a significância dos resultados alcançados e, portanto, deve ser considerado preliminar. Outras limitações estão estritamente ligadas à natureza da população investigada. De fato, alguns pacientes com CIP (6/10) e uma proporção bastante pequena de NPCU (3/12) tinham um histórico vitalício de consumo de outras substâncias (ou seja, cocaína, LSD e heroína/metadona). Além disso, não examinamos os alelos genéticos ligados ao vício, o que poderia ter ajudado a discriminar os dois grupos. No entanto, o consumo de cannabis, embora avaliado em termos de frequência e volume e duração com uma ferramenta específica^20,não foi uniforme entre os dois grupos. Finalmente, neste estudo não exploramos a ativação cerebral e não avaliamos o estado neurocognitivo da amostra. Portanto, a falta dessas informações poderia ter afetado os resultados, uma vez que estudos anteriores demonstraram a presença de disfunções cerebrais seletivas em pacientes com esquizofrenia com abuso de substâncias no córtex pré-frontal medial, o córtex orbitofrontal e a amígdala, bem como um melhor perfil neurocognitivo pré-memorizado com maior declínio a longo prazo em comparação com os mesmos pacientes sem abuso de^{substâncias 80}. Portanto, mais estudos funcionais de ressonância magnética explorando a atividade cerebral, juntamente com avaliações neuropsicológicas em amostras maiores e com hábitos de consumo homogêneos, são necessários para confirmar nossos resultados.

De acordo com nossos resultados, a psicose induzida pela cannabis pode ser caracterizada por diminuição do volume gm em estruturas cerebrais seletivas. Portanto, tendo em vista o papel crucial e abrangente do sistema endocanabinóide no cérebro, a crescente prevalência do uso da cannabis, seu uso crônico durante o neurodesenvolvimento, bem como a concentração progressivamente maior de THC no mercado atual, parece obrigatório esclarecer quais aspectos da exposição à cannabis (por exemplo, idade no início, quantidade, frequência e duração) determinam o maior risco para a progressão para transtornos psicocísticos relacionados. No entanto, se as reduções nas regiões pré-temporo-límbicas representam um substrato do próprio processo psicótico ou uma consequência direta da exposição à cannabis entre os sujeitos suscetíveis continua a ser uma questão complexa. Nesse contexto, os métodos utilizados no estudo poderiam ser úteis para caracterizar melhor as características neurobiológicas e clínicas da psicose induzida pela cannabis. Finalmente, estudos de neuroimagem longitudinal levando em conta também potenciais fatores de confusão, como dose de cannabis, potência, razão THC/Canabidiol, frequência de uso, idade de início, histórico familiar de psicose e polimorfismos genéticos podem fornecer um terreno potencial para identificar biomarcadores putativos que podem, em última análise, ajudar os médicos a detectar esses usuários de cannabis que são mais propensos a desenvolver psicose.