Hersenmorfologie van cannabisgebruikers met of zonder psychose: een pilot MRI-studie

In deze studie merkten we op dat alleen de aanwezigheid van psychotische symptomen de detectie van hersenmorfologische veranderingen discrimineerde. Chronische cannabisgebruikers met CIP vertoonden inderdaad een afname van gm-volumes, voornamelijk in het prefronto-temporo-limbische netwerk in vergelijking met niet-psychotische cannabisgebruikers (NPCU). Wat de psychometrische vragenlijsten betreft, zijn bovendien correlaties tussen het domein BPRS-Activiteit en selectieve GM-volumes benadrukt. In het bijzonder zagen we een negatieve correlatie tussen een dergelijke BPRS-schaal en de linker superieure temporale cortex en het linker cerebellum, samen met een positieve correlatie met de cuneus bilateraal, de linker inferieure occipitale gyrus, de rechter inferieure pariëtale lobule en de rechter superieure prefrontale cortex. We moeten echter vermelden dat het ontbreken van een controlegroep van gezonde proefpersonen zonder cannabisafhankelijkheid ons ervan weerhield om te onderzoeken of cannabisgebruik hersenveranderingen veroorzaakte of niet.

Over het algemeen zijn de resultaten niet verrassend, aangezien eerdere MRI-studies aantoonden dat psychotische stoornissen, zoals schizofrenie, vergelijkbare GM-afwijkingen deelden, vooral in frontale en temporo-limbische regio’s^29,30. Het is echter nog steeds onduidelijk waarom sommige chronische cannabisgebruikers psychotische symptomen ontwikkelden terwijl anderen gezond bleven. In de steekproef hebben we namelijk slechts kleine klinische verschillen tussen de twee groepen ontdekt en daarom kunnen de uitgebreide GG-afwijkingen die in de CIP-groep zijn waargenomen, mogelijk niet worden geassocieerd met hun specifieke klinische profiel. In het bijzonder meldden 9 van de 10 CIP-patiënten een dagelijks cannabisgebruik in vergelijking met 7 van de 12 in de NPCU-groep. Bovendien werden er geen verschillen gevonden in leeftijd, geslacht, aanvangsleeftijd van cannabisgebruik en opleidingsniveau tussen de twee groepen. We moeten echter bedenken dat dit gebrek aan verschillen te wijten kan zijn aan de kleine steekproefgrootte die ook de mogelijkheid beperkte om deze factoren statistisch te analyseren en te interpreteren. Een hypothese is dat het psychotische proces zelf verantwoordelijk is voor de afname van het hersenvolume, ongeacht cannabisgebruik. Eerdere studies toonden inderdaad geen GM-verschillen aan tussen psychotische patiënten met en zonder cannabisgebruik, waardoor er geen duidelijk bewijs werd gevonden voor cannabisgebruik in verband met gm-veranderingen bij psychotische patiënten in de eerste episode⁴⁵. Cannabisgebruik kan echter alleen hebben bijgedragen aan hersenveranderingen en vervolgens psychose hebben veroorzaakt in een subgroep van gevoelige cannabisgebruikers.

De eerste hypothese is in lijn met die studies die hersenafwijkingen bij psychotische stoornissen aantonen. In het bijzonder toonden de resultaten aan dat CIP-patiënten in vergelijking met NPCU uitgebreide gm-volumedalingen hadden in sommige hersengebieden waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij emotionele regulatie, zoals frontotemporale cortices, insula, hippocampus en fusiforme gyrus⁴⁶. Interessant is dat verstoringen in deze structuren, vooral in prefrontale regio’s, de stemmingsinstabiliteit en grotere emotionele reactiviteit bij adolescenten en jongvolwassenen kunnen verklaren, evenals impulsief gedrag en middelenzoekende^33,34. Inderdaad, het is consequent gemeld dat emotieregulatie / -verwerking geassocieerd zijn met werving van een reeks prefrontale hersengebieden die betrokken zijn bij cognitieve controle over emotionele limbische structuren. Grotere problemen in emotionele regulatie bij tabaksrokers zijn bijvoorbeeld geassocieerd met een zwakkere connectiviteit tussen inferieure frontale gyrus en amygdala in vergelijking met niet-rokers⁴⁹. Daarom kan het aannemelijk zijn dat bij CIP-patiënten de ontwikkeling van psychotische symptomen geassocieerd was met een verstoord evenwicht tussen deze structuren.

Bovendien merkten we op dat de groep CIP-patiënten verstoringen vertoonde in de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), een belangrijke regio die betrokken is bij belangrijke cognitieve functies, waaronder werkgeheugen, executieve functies⁵⁰ en emotionele regulatie⁵¹. Deze bevinding is niet verwonderlijk, aangezien het DLPFC samenwerkt met risicobewakingsgebieden, zoals de insula (een belangrijke structuur van het salience-netwerk dat onlangs betrokken bleek te zijn bij^{verslaving 52)}, die ook is gewijzigd in de groep CIP-patiënten, en anterieure cingulate cortex, wat uiteindelijk suggereert dat beperkingen bij het onderscheiden van risicovolle en veilige keuzes kunnen voortvloeien uit een verstoring tussen DLPFC en dergelijke risicobewakingsgebieden⁵³.

Bovendien vertoonden CIP-patiënten een gm-volumedaling in de superieure temporale cortex. Interessant is dat dit resultaat in overeenstemming is met het bewijs dat werd gerapporteerd door een eerdere multimodale neuroimaging-studie⁵⁴, waarbij een groter aantal CIP-patiënten (N = 16) werd gebruikt, waarvan de meerderheid overlapt met het monster dat in deze studie werd gebruikt en uitgebreide GM-verandering in temporale cortices bij CIP-patiënten vond. Over het geheel genomen bevestigt dergelijk bewijs verder de sleutelrol van de superieure temporale cortex bij psychose, aangezien de betrokkenheid van deze structuur consequent is gerapporteerd in vaardigheden die vaak verstoord worden aangetroffen bij psychotische patiënten, waaronder taalverwerking en theorie van bewustzijnscapaciteiten^39,40. Ook zijn de resultaten in overeenstemming met eerder bewijsmateriaal dat het verband rapporteert tussen volumeverminderingen van dit gebied en auditieve hallucinatie of gedachtestoornissen^41,42 en met een eerdere MRI-studie die de verstoring van dit gebied bij stofafhankelijke personen suggereert in vergelijking met gezonde controles⁵⁹.

Ten slotte kwam uit de resultaten een significante afname van het GM-volume in hippocampus bij CIP-patiënten naar voren. Een dergelijke bevinding is in overeenstemming met eerder bewijs dat structurele en functionele veranderingen in deze structuur aantoont bij vroege psychoses en bij risicovolle psychose van de mentale toestand/eerste episode , in vergelijking met gezonde controles^60,61,62,63. Normale hippocampale functie is vereist voor een aantal mentale functies, waaronder geheugen en emotioneel gedrag^48,49 en er is voorgesteld dat een verminderd volume in deze structuur een marker kan zijn van een negatieve klinische uitkomst bij patiënten met een psychose van de eerste episode⁶⁶. In tegenstelling tot de resultaten zijn hippocampale tekorten echter ook gemeld bij jonge en volwassen cannabisgebruikers, die dunnere cortices en verminderde volumes bleken te hebben in deze regio^67,68,69,70. Daarom is een duidelijk beeld over de rol van de hippocampus bij middelenmisbruik nog steeds niet bereikt. Niettemin wijzen de resultaten op de hypothese dat het cortico-limbische systeem is aangetast in de groep CIP-patiënten, zoals ook werd gesuggereerd door een eerdere MRI-studie⁵⁴ en de emotionele uitwerkingstekorten zou kunnen verklaren, die is voorgesteld als een kritieke voorloper van toekomstige psychotische ontwikkeling^55,56, vaak waargenomen bij deze patiënten.

Daarom lijkt het redelijk om te veronderstellen dat door cannabis geïnduceerde psychose geassocieerd is met hersenveranderingen in regio’s binnen het prefronto-temporo-limbische netwerk, wat daarom een gemeenschappelijk neuroontwikkelingssubstraat van meerdere vormen van psychose kan vertegenwoordigen. Interessant is dat longitudinale studies stelden voor dat sommige hersenverstoringen, waaronder kleinere orbitofrontale cortexvolumes⁷³, verhoogde fronto-pariëtale en verminderde activering van visuele associatiegebieden, evenals cognitieve tekorten, zoals slechtere executieve functies⁷⁴, aanwezig kunnen zijn nog vóór het begin van cannabisafhankelijkheid. Daarom kan het zijn dat deze personen met onderliggende hersenveranderingen meer kans hebben om psychotische symptomen te ontwikkelen na het gebruik van cannabis. Daarnaast is er bewijs dat het bezit van risico allelen in AKT1- en DRD2-genen, die betrokken zijn bij dopaminesignalering, geassocieerd is met een verhoogd risico op het ontwikkelen van psychose na cannabisgebruik³. Daarom zou de detectie van morfologische afnames bij CIP-patiënten een verhoogde genetische gevoeligheid voor het neurotoxische effect van chronisch cannabisgebruik bij deze groep proefpersonen kunnen weerspiegelen.

Ten slotte toonden de resultaten in de CIP-groep ook een negatieve correlatie aan tussen een subdomein van de BPRS, de BPRS-activiteit en selectieve GM-volumes binnen de linker superieure temporale cortex en het linker cerebellum. Ook was deze subschaal positief gecorreleerd met cuneus bilateraal, linker inferieure occipitale gyrus, rechter inferieure pariëtale lobule en rechter superieure prefrontale cortex. In het algemeen, hoewel correlaties tussen klinische symptomatologie en GM-structuren uitgebreid zijn gerapporteerd, vooral bij schizofrenie⁷⁵, zijn de resultaten nog steeds heterogeen, met een gemengd beeld van inverse⁷⁶, positieve⁷⁷ of geen⁷⁸ correlaties tussen selectieve GM-volumes en klinische schalen. Met name de negatieve correlatie waargenomen tussen BPRS-activiteit en superieure temporale cortex lijkt in overeenstemming te zijn met eerder MRI-bewijs dat omgekeerde correlaties tussen deze structuur en de ernst van positieve symptomen aantoont⁷⁶, wat uiteindelijk de sleutelrol van deze structuur bij de productie van psychotische symptomen suggereert. Evenzo lijkt de positieve correlatie gevonden tussen BPRS-activiteit en superieure prefrontale cortex overeen te komen met andere MRI-studies die een vergelijkbare correlatie rapporteren tussen negatieve symptomen en GM-volumes met de prefrontale cortex⁷⁹.

Over het algemeen leveren de resultaten van de huidige studie voorlopig bewijs over de aanwezigheid van significante associatie tussen hersenverandering en ernst van psychopathologie.

De huidige studie lijdt aan enkele beperkingen. Ten eerste namen alle psychotische patiënten farmacologische behandelingen die de resultaten hadden kunnen beïnvloeden. Ten tweede maakt het ontbreken van een controlegroep gevormd door gezonde proefpersonen die niet aan cannabis zijn blootgesteld, geen verdere vergelijking mogelijk met de twee groepen cannabisgebruikers (psychotisch en niet). Hoewel de twee groepen qua aantal proefpersonen zeer vergelijkbaar waren (10 CIP-patiënten versus 12 NPCU), beperkt de kleine steekproefgrootte bovendien de betekenis van de bereikte resultaten en moet daarom als voorlopig worden beschouwd. Verdere beperkingen houden strikt verband met de aard van de onderzochte populatie. Sommige patiënten met CIP (6/10) en een vrij klein deel van npcu (3/12) hadden een levenslange geschiedenis van andere middelenconsumptie (d.w.z. cocaïne, LSD en heroïne/methadon). Bovendien hebben we de genetische allelen die verband houden met verslaving niet onderzocht, wat had kunnen helpen om de twee groepen te discrimineren. Niettemin was de cannabisconsumptie, hoewel beoordeeld in termen van frequentie en volume en duur met een specifiek instrument^20,niet uniform tussen de twee groepen. Ten slotte hebben we in deze studie geen hersenactivatie onderzocht en hebben we de neurocognitieve toestand van het monster niet beoordeeld. Daarom kan het ontbreken van deze informatie de resultaten hebben beïnvloed, aangezien eerdere studies de aanwezigheid van selectieve hersendisfuncties bij patiënten met schizofrenie met middelenmisbruik in de mediale prefrontale cortex, de orbitofrontale cortex en de amygdala hebben aangetoond, evenals een beter premorbid neurocognitief profiel met een grotere achteruitgang op lange termijn in vergelijking met dezelfde patiënten zonder middelenmisbruik⁸⁰. Daarom zijn verdere functionele MRI-studies die hersenactiviteit onderzoeken in combinatie met neuropsychologische beoordelingen op grotere monsters en met homogene consumptiegewoonten nodig om onze resultaten te bevestigen.

Volgens onze resultaten kan door cannabis geïnduceerde psychose worden gekenmerkt door gm-volumedalingen in selectieve hersenstructuren. Gezien de cruciale en alomvattende rol van het endocannabinoïdesysteem in de hersenen, de toenemende prevalentie van cannabisgebruik, het chronische gebruik ervan tijdens neuroontwikkeling en de steeds hogere THC-concentratie op de huidige markt, lijkt het daarom verplicht om te verduidelijken welke aspecten van cannabisblootstelling (bijv. leeftijd bij aanvang, hoeveelheid, frequentie en duur) het grootste risico bepalen voor de progressie naar psychotische stoornissen. Of reducties in prefronto-temporo-limbische regio’s een substraat van het psychotische proces zelf vormen of een direct gevolg zijn van cannabisblootstelling bij gevoelige proefpersonen, blijft echter een complexe kwestie. In deze context kunnen de methoden die in de studie worden gebruikt nuttig zijn om de neurobiologische en klinische kenmerken van door cannabis geïnduceerde psychose beter te karakteriseren. Ten slotte kunnen longitudinale neuroimagingstudies, rekening houdend met mogelijke verstorende factoren, zoals cannabisdosis, potentie, THC/Cannabidiol-verhouding, gebruiksfrequentie, aanvangsleeftijd, bekende geschiedenis van psychose en genetische polymorfismen, een potentiële basis vormen voor het identificeren van putatieve biomarkers die uiteindelijk clinici kunnen helpen om die cannabisgebruikers te detecteren die meer kans hebben om psychose te ontwikkelen.