JoVE Journal > Chemistry
Summary
Abstract
Introduction
Protocol
Results
Discussion
Disclosures
Acknowledgements
Materials
References
עברית

Automatically Generated
Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.
Chemistry

הכנת ביסאזירידינים רציפים לתגובות פתיחת טבעת רגיוזלקטיביות

Published: July 28, 2022
doi:
10.3791/64019
, , ,
1Department of Energy Science,Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry,Hankuk University of Foreign Studies

Summary

ביסאזירידינים רציפים המכילים אזירידינים לא מופעלים ומופעלים סונתזו על ידי אזירידינציות אורגנוקטליטיות אסימטריות ולאחר מכן היו נתונים לתגובות כימוסלקטיביות של פתיחת טבעת בתנאים חומציים או בסיסיים. טבעת האזירידין הלא מופעלת נפתחת עם פחות נוקלאופילים תגובתיים בתנאים חומציים, ואילו טבעת האזירידין המופעלת נפתחת עם נוקלאופילים תגובתיים יותר בתנאים בסיסיים.

Abstract

Aziridines, קבוצה של מולקולות אורגניות תגובתיות המכילות טבעת בעלת שלושה איברים, הם סינתונים חשובים לסינתזה של מגוון גדול של תרכובות מטרה פונקציונליות המכילות חנקן באמצעות פתיחת טבעת רג’יונטורית של אזירידינים בתחליפי C. למרות ההתקדמות האדירה בסינתזה של אזירידין בעשור האחרון, גישה יעילה לביסאזירידינים רציפים עדיין קשה. לכן, התעניינו בסינתזה של ביסאזירידינים רציפים הנושאים קבוצה מגוונת אלקטרונית של N-תחליפי מעבר לעמוד השדרה האזירידין הבודד לתגובות פתיחת טבעת רג’יוזלקטיביות עם נוקלאופילים מגוונים. במחקר זה, ביסאזירידינים ציראליים רציפים הוכנו על ידי אזירידינציה אסימטרית אורגנוקטליטית של כיראלית (E)-3-((S)-1-((R)-1-פנילתיל)אזירידין-2-yl)אקרילאלדהיד עם N-Ts-O-tosyl או N-Boc-O-tosyl hydroxylamine כמקור החנקן בנוכחות (2 S)-[דיפניל(טרימתיל-סילילוקסי)מתיל]פירולידין כאורגנוקטליסט כיראלי. כמו כן מודגמות כאן דוגמאות מייצגות לתגובות פתיחת טבעת רג’יוסלקטיביות של ביסאזירידינים רציפים עם מגוון נוקלאופילים כגון גופרית, חנקן, פחמן וחמצן, ויישום של ביסאזירידינים רציפים לסינתזה של פירולידינים כיראליים מרובי תחליפים על ידי הידרוגנציה מזורזת של Pd.

Introduction

תכנון רציונלי של מולקולות אורגניות קטנות עם אתרים תגובתיים מגוונים השולטים במדויק בסלקטיביות המוצר הוא מטרה מרכזית בסינתזה אורגנית מודרנית ובכימיה ירוקה 1,2,3,4,5,6,7,8. כדי להשיג מטרה זו, התעניינו בסינתזה מודולרית של אזירידינים. אזירידינים מעניינים את רוב הכימאים האורגניים, בשל המסגרת החשובה מבחינה מבניתשלהם 9 עם קבוצה מגוונת אלקטרונית של N-substituents שיכולה להוביל לתגובות פתיחת טבעת רג’יוסלקטיביות עם מספר נוקלאופילים 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, ופעילויות פרמקולוגיות מגוונות כגון תכונות אנטי-סרטניות, אנטי-מיקרוביאליות ואנטי-בקטריאליות. למרות ההתקדמות בכימיה של אזירידין, לאזירידין לא פעיל ואזירידין פעיל יש סינתזות עצמאיות ותגובות פתיחת טבעת בספרות20.

לכן, כיוונו לסנתז ביסאזירידינים רציפים הכוללים הן את האזירידים הלא מופעלים והן את האזירידים המופעלים. ניתן להשתמש בביסאזירידינים רציפים אלה כדי לתרץ באופן שיטתי תבנית פתיחת טבעת כימוסלקטיבית המבוססת על התכונות האלקטרוניות הבאות של שני האזירידינים השונים ותגובתיותם לנוקלאופילים 20,21,22,23,24: א) אזירידינים מופעלים, שבהם תחליפי משיכת האלקטרונים מייצבים באופן מצומד את המטען השלילי על החנקן, מגיבים בקלות עם נוקלאופילים מרובים כדי לאפשר מוצרים שנפתחו טבעת; ב) אזירידינים שאינם מופעלים, שבהם החנקן קשור לתחליפים התורמים אלקטרונים, הם אינרטיים במידה ניכרת כלפי נוקלאופילים; לפיכך, נדרש שלב טרום הפעלה עם אקטיבטור מתאים (בעיקר חומצות Brønsted או Lewis) כדי להרשות לעצמו את המוצרים שנפתחו בטבעת בתשואות גבוהות20,21,25,26.

המחקר הנוכחי מתאר את התכנון הרציונלי של ביסאזירידינים רציפים כאבני בניין כיראליות באמצעות אורגנוקטליזה נטולת מתכות מעבר וסינתזה של מולקולות מגוונות עשירות בחנקן תוך שימוש בכלי מודלים מנבאים לתגובות פתיחה טבעתיות של ביסאזירידינים. מחקר זה נועד לעורר את קידומן של שיטות מעשיות לבניית תרכובות ביו-אקטיביות מועשרות בחנקן ומוצרים טבעיים ופולימריזציה של אזירידינים.

Protocol

הפרטים של כל המוצרים המסונתזים (1-5), כולל המבנה, ספקטרום NMR מלא, טוהר אופטי ונתוני HRMS-MALDI, מסופקים בקובץ משלים 1. 1. סינתזה של 3-(aziridin-2-yl)אקריל אלדהיד (1a) ייבשו להבה בקבוקון בעל תחתית עגולה של 50 מ”ל המצויד במוט מערבל ומחיצת בתנאי ואקום. מצננים אותו לט…

Representative Results

כדי לחקור את יכולת ההשגה של הכנת ביסאזירידין רציף, (E)-3-((S)-1-(R)-1-פנילאתיל)אזירידין-2-yl)אקרילאלדהיד (1a) סונתז לראשונה כמצע מודל על פי הנוהל המוזכר בשלב 1 (איור 1)28. <img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64019/64019fig0…

Discussion

היווצרותה של תערובת בלתי נפרדת של דיאסטראומרים נצפתה מדי פעם במהלך אזירידינציה אורגנוקטליטית של כיראלית 3-[1-(1-פנילתיל)אזירידין-2-yl)]אקרילאלדהיד, כאשר N-Boc-O-tosyl או N-Ts-O-tosyl hydroxylamine שימש כמקור החנקן. יתר על כן, התשואה של תוצר bisaziridine רציף ירדה כאשר כמות דיריל סיליל אתר פרולינול …

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

מחקר זה נתמך על ידי מענק המכון הלאומי למדע בסיסי של קוריאה (מתקני מחקר וציוד לאומי) במימון משרד החינוך (2022R1A6C101A751). עבודה זו נתמכה גם על ידי מענקי קרן המחקר הלאומית של קוריאה (NRF) (2020R1A2C1007102 ו- 2021R1A5A6002803).

Materials

(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent
DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Anastas, P. T., Warner, J. C. Principles of green chemistry. Green Chemistry: Theory and Practice. 29, (1998).
  2. Sheldon, R. A., Arends, I. W. C. E., Hanefeld, U. . Green Chemistry and Catalysis. , (2007).
  3. Trost, B. M. The atom economy-a search for synthetic efficiency. Science. 254 (5037), 1471-1477 (1991).
  4. Sheldon, R. A. The E factor: fifteen years on. Green Chemistry. 9 (12), 1273-1283 (2007).
  5. Li, C. J., Trost, B. M. Green chemistry for chemical synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 105 (36), 13197-13202 (2008).
  6. Sheldon, R. A. Fundamentals of green chemistry: efficiency in reaction design. Chemical Society Reviews. 41 (4), 1437-1451 (2012).
  7. Marion, P., et al. Sustainable chemistry: how to produce better and more from less. Green Chemistry. 19 (21), 4973-4989 (2017).
  8. Sheldon, R. A. The E factor 25 years on: the rise of green chemistry and sustainability. Green Chemistry. 19 (1), 18-43 (2017).
  9. Dembitsky, V. M., Terent’ev, A. O., Levitsky, D. O. Aziridine alkaloids: origin, chemistry and activity. Natural Products. , 977-1006 (2013).
  10. Ham, G. E. Activated aziridines. I. Reaction of anilines with O-ethyl-N,N-ethyleneurethane. mechanism and Hammett ρ-constant. Journal of Organic Chemistry. 29 (10), 3052-3055 (1964).
  11. Tanner, D. Chiral aziridine-their synthesis and use in stereoselective transformations. Angewandte Chemie International Edition. 33 (6), 599-619 (1994).
  12. Atkinson, R. S. 3-Acetoxyaminoquinazolinones (QNHOAc) as aziridinating agents: ring-opening of N-(Q)-substituted aziridines. Tetrahedron. 55 (6), 1519-1559 (1999).
  13. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
  14. Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 14 (66), 2549-2560 (2010).
  15. Ohno, H. Synthesis and applications of vinylaziridines and ethynylaziridines. Chemical Reviews. 114 (16), 7784-7814 (2014).
  16. Callebaut, G., Meiresonne, T., De Kimpe, N., Mangelinckx, S. Synthesis and reactivity of 2-(carboxymethyl) aziridine derivatives. Chemical Reviews. 114 (16), 7954-8015 (2014).
  17. Ghosal, N. C., et al. Organocatalysis by an aprotic imidazolium zwitterion: Regioselective ring-opening of aziridines and applicable to gram scale synthesis. Green Chemistry. 18 (2), 565-574 (2016).
  18. Rai, V. K., Rai, P. K., Bajaj, S., Kumar, A. An unprecedented synthesis of γ-lactams via mercaptoacetylation of aziridines in water. Green Chemistry. 13 (5), 1217-1223 (2011).
  19. Srivastava, V. P., Yadav, L. D. S. The first example of ring expansion of N-tosylaziridines to 2-aroyl-N-tosylazetidines with nitrogen ylides in an aqueous medium. Green Chemistry. 12 (8), 1460-1465 (2010).
  20. Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
  21. Ha, H. J., Jung, J. H., Lee, W. K. Application of regio-and stereoselective functional group transformations of chiral aziridine-2-carboxylates. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
  22. D’hooghe, M., Ha, H. -. J. . Synthesis of 4- to 7-membered Heterocycles by Ring Expansion: Aza-, Oxa- and Thiaheterocyclic Small-Ring Systems. 1st ed. , (2016).
  23. Macha, L., Ha, H. -. J. Total synthesis and absolute stereochemical assignment of microgrewiapine A and its stereoisomers. Journal of Organic Chemistry. 84 (1), 94-103 (2019).
  24. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -. J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
  25. Lee, W. K., Ha, H. -. J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
  26. Głowacka, I. E., Trocha, A., Wróblewski, A. E., Piotrowska, D. G. N-(1-Phenylethyl) aziridine-2-carboxylate esters in the synthesis of biologically relevant compounds. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 15 (1), 1722-1757 (2019).
  27. JoVE. Organic Chemistry II. Polarimeter. JoVE Science Education Database. , (2022).
  28. Mao, H., et al. Preparation of chiral contiguous epoxyaziridines and their regioselective ring-opening for drug syntheses. Chemistry-A European Journal. 24 (10), 2370-2374 (2018).
  29. Vesely, J., Ibrahem, I., Zhao, G. L., Rios, R., Córdova, A. Organocatalytic enantioselective aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Angewandte Chemie International Edition. 11 (46), 778-781 (2007).
  30. Arai, H., et al. Enantioselective aziridination reaction of α,β-unsaturated aldehydes using an organocatalyst and tert-butyl N-arenesulfonyloxycarbamates. Tetrahedron Letters. 50 (26), 3329-3332 (2009).
  31. Desmarchelier, A., et al. Organocatalyzed aziridination of α-branched enals: enantioselective synthesis of aziridines with a quaternary stereocenter. European Journal of Organic Chemistry. 20 (2011), 4046-4052 (2011).
  32. Jiang, H., Halskov, K. S., Johansen, T. K., Jørgensen, K. A. Deracemization of axially chiral α,β-unsaturated aldehydes through an amino-catalyzed symmetry-making-symmetry-breaking cascade. Chemistry-A European Journal. 17 (14), 3842-3846 (2011).
  33. Deiana, L., et al. Catalytic asymmetric aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Chemistry-A European Journal. 17 (28), 7904-7917 (2011).
  34. Molnár, I. G., Tanzer, E. M., Daniliuc, C., Gilmour, R. Enantioselective aziridination of cyclic enals facilitated by the fluorine-iminium Ion gauche effect. Chemistry-A European Journal. 20 (3), 794-800 (2014).
  35. Nemoto, T., et al. Enantioselective synthesis of (R)-Sumanirole using organocatalytic asymmetric aziridination of an α,β-unsaturated aldehyde. Tetrahedron: Asymmetry. 25 (15), 1133-1137 (2014).
  36. Sim, T. B., et al. A novel synthesis of 5-functionalized oxazolidin-2-ones from enantiomerically pure 2-substituted N-[(R)-(+)-α-methylbenzyl] aziridines. Journal of Organic Chemistry. 68 (1), 104-108 (2003).
  37. Silva, M. A., Goodman, J. M. Aziridinium ring opening: a simple ionic reaction pathway with sequential transition states. Tetrahedron Letters. 46 (12), 2067-2069 (2005).
  38. Yun, S. Y., et al. Nucleophile-dependent regioselective ring opening of 2-substituted N,N-dibenzylaziridinium ions: bromide versus hydride. Chemical Communications. (18), 2508-2510 (2009).
  39. Dolfen, J., et al. Bicyclic aziridinium ions in azaheterocyclic chemistry-preparation and synthetic application of 1-azoniabicyclo [n. 1.0] alkanes. Advanced Synthesis & Catalysis. 358 (22), 3485-3511 (2016).
  40. D’hooghe, M., et al. Systematic study of halide-induced ring opening of 2-substituted aziridinium salts and theoretical rationalization of the reaction pathways. European Journal of Organic Chemistry. 2010 (25), 4920-4931 (2010).
  41. Boydas, E. B., et al. Theoretical insight into the regioselective ring-expansions of bicyclic aziridinium ions. Organic & Biomolecular Chemistry. 16 (5), 796-806 (2018).
  42. Lee, B. K., et al. An efficient synthesis of chiral terminal 1, 2-diamines using an enantiomerically pure [1-(1′ R)-methylbenzyl] aziridine-2-yl] methanol. Tetrahedron. 62 (35), 8393-8397 (2006).
  43. Ha, H. J., et al. Addition of 1-Boc-2-tert-butyldimethylsilyloxypyrrole to N-methyleneamine equivalents: synthesis of 1-Boc-5-aminomehtyl-2,5-dihydropyrrole-2-ones and 1-Boc-2-oxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]-dec-3-ene. Heterocycles. 50 (1), 203-214 (1999).
  44. Laughlin, R. G. The basicity of aliphatic sulfonamides. Journal of the American Chemical Society. 89 (17), 4268-4271 (1967).
  45. Moreira, J. A., Rosa da Costa, A. M., García-Río, L., Pessêgo, M. Equilibrium constants and protonation site for N-methylbenzenesulfonamides. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7 (1), 1732-1738 (2011).
  46. Song, K., et al. Highly active ruthenium metathesis catalysts enabling ring-opening metathesis polymerization of cyclopentadiene at low temperatures. Nature Communications. 10, 3860 (2019).
  47. Fukuta, Y., et al. De novo synthesis of Tamiflu via a catalytic asymmetric ring-opening of meso-aziridines with TMSN3. Journal of the American Chemical Society. 128 (19), 6312-6313 (2006).
  48. Jiang, H., et al. Intramolecular radical aziridination of allylic sulfamoyl azides by cobalt (II)-based metalloradical catalysis: effective construction of strained heterobicyclic structures. Angewandte Chemie International Edition. 55 (38), 11604-11608 (2016).
  49. Righi, G., Bovicelli, P., Barontini, M., Tirotta, I. Dimethyl carbonate in the regio-and stereocontrolled opening of three-membered heterocyclic rings. Green Chemistry. 14 (2), 495-502 (2012).
  50. Righi, P., et al. Solution- and solid-phase synthesis of 4-hydroxy-4,5-dihydroisoxazole derivatives from enantiomerically pure N-tosyl-2,3-aziridine alcohols. Organic Letters. 4 (4), 497-500 (2002).
  51. Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -. J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2, 6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Organic & Biomolecular Chemistry. 14 (27), 6426-6434 (2016).
  52. Rhee, H. J., et al. Preparation and utilization of contiguous bisaziridines as chiral building blocks. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (13), 3250-3257 (2021).

Tags

BisaziridineRegioselective Ring-openingNitrogen-rich MoleculesBioactive CompoundsNatural ProductsSodium BorohydrideAldehyde ReductionEthyl AlcoholNMR Characterization

Play Video
PDF
DOI
DOWNLOAD MATERIALS LIST
Cite This Article
Lee, Y., Byeon, H., Ha, H., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).
Download Citation
Reprints and Permissions

View Video

✖

To prove you're not a robot, please enter the text in the image below

CAPTCHA Image
Play CAPTCHA Audio
Refresh Image