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Chemistry

Préparation de bisaziridines contiguës pour les réactions régiosélectives d’ouverture de cycle

Published: July 28, 2022
doi:
10.3791/64019
, , ,
1Department of Energy Science,Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry,Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Des bisaziridines contiguës contenant des aziridines non activées et activées ont été synthétisées par aziridinations organocatalytiques asymétriques, puis soumises à des réactions chimiosélectives d’ouverture de cycle dans des conditions acides ou basiques. Le cycle aziridine non activé s’ouvre avec des nucléophiles moins réactifs dans des conditions acides, tandis que le cycle aziridine activé s’ouvre avec des nucléophiles plus réactifs dans des conditions de base.

Abstract

Les aziridines, une classe de molécules organiques réactives contenant un cycle à trois chaînons, sont des synthons importants pour la synthèse d’une grande variété de composés cibles fonctionnalisés contenant de l’azote par l’ouverture de cycle régiocontrôlée d’aziridines C-substituées. Malgré les énormes progrès réalisés dans la synthèse de l’aziridine au cours de la dernière décennie, l’accès efficace aux bisaziridines contiguës reste difficile. Par conséquent, nous étions intéressés par la synthèse de bisaziridines contiguës portant un ensemble électroniquement diversifié de substituants N au-delà du squelette unique de l’aziridine pour des réactions régiosélectives d’ouverture de cycle avec divers nucléophiles. Dans cette étude, des bisaziridines chirales contiguës ont été préparées par aziridination organocatalytique asymétrique de (E)-3-((S)-1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-yl)acrylaldéhyde chiral avec du N-Ts-O-tosyl ou de la N-Boc-O-tosylhydroxylamine comme source d’azote en présence de (2S)-[diphényl(triméthylsilyloxy)méthyl]pyrrolidine comme organocatalyseur chiral. Sont également démontrés ici des exemples représentatifs de réactions régiosélectives d’ouverture de cycle de bisaziridines contiguës avec une variété de nucléophiles tels que le soufre, l’azote, le carbone et l’oxygène, et l’application de bisaziridines contiguës à la synthèse de pyrrolidines chirales multi-substituées par hydrogénation catalysée par.

Introduction

La conception rationnelle de petites molécules organiques avec divers sites réactifs qui contrôlent avec précision la sélectivité du produit est un objectif clé de la synthèse organique moderne et de la chimie verte 1,2,3,4,5,6,7,8. Pour atteindre cet objectif, nous nous sommes intéressés à la synthèse modulaire des aziridines. Les aziridines intéressent la plupart des chimistes organiques, en raison de leur cadre structurellement important9 avec un ensemble électroniquement diversifié de N-substituants qui peuvent conduire à des réactions régiosélectives d’ouverture de cycle avec plusieurs nucléophiles 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, et diverses activités pharmacologiques telles que les propriétés antitumorales, antimicrobiennes et antibactériennes. Malgré les progrès de la chimie de l’aziridine, l’aziridine non activée et l’aziridine activée ont des synthèses indépendantes et des réactions d’ouverture de cycle dans la littérature20.

Par conséquent, nous avons cherché à synthétiser des bisaziridines contiguës comprenant à la fois les aziridines non activées et activées. Ces bisaziridines contiguës peuvent être utilisées pour rationaliser systématiquement un motif chimiosélectif d’ouverture de cycle basé sur les propriétés électroniques suivantes des deux aziridines différentes et leur réactivité aux nucléophiles 20,21,22,23,24: a) aziridines activées, dans lesquelles les substituants retirant des électrons stabilisent conjugativement la charge négative sur l’azote, réagissent facilement avec plusieurs nucléophiles pour autoriser les produits à ouverture annulaire; b) les aziridines non activées, dans lesquelles l’azote est lié aux substituants donneurs d’électrons, sont considérablement inertes envers les nucléophiles; par conséquent, une étape de pré-activation avec un activateur approprié (principalement des acides Brønsted ou Lewis) est nécessaire pour offrir les produits à anneau ouvert à haut rendement20,21,25,26.

La présente étude décrit la conception rationnelle de bisaziridines contiguës en tant que blocs de construction chiraux via l’organocatalyse sans métaux de transition et la synthèse de diverses molécules riches en azote à l’aide d’outils de modélisation prédictive pour les réactions d’ouverture de cycle des bisaziridines. Cette étude vise à stimuler l’avancement de méthodes pratiques pour la construction de composés bioactifs enrichis en azote et de produits naturels et la polymérisation des aziridines.

Protocol

Les détails de tous les produits synthétisés (1-5), y compris la structure, les spectres RMN complets, la pureté optique et les données HRMS-MALDI, sont fournis dans le dossier supplémentaire 1. 1. Synthèse du 3-(aziridine-2-yl)acryl aldéhyde (1a) Sécher à la flamme une fiole à fond rond de 50 ml munie d’une barre d’agitation et d’un septum dans des conditions de vide. Refroidissez-le à température ambiante tout en…

Representative Results

Pour étudier la faisabilité de la préparation d’une bisaziridine contiguë, le (E)-3-((S)-1-(R)-1-phényléthyl)aziridin-2-yl)acrylaldéhyde (1a) a d’abord été synthétisé comme substrat modèle selon la procédure mentionnée à l’étape 1 (figure 1)28. <stro…

Discussion

La formation d’un mélange inséparable de diastéréoisomères a parfois été observée au cours de l’aziridination organocatalytique du 3-[1-(1-phényléthyl)aziridin-2-yl)]acrylaldéhyde chiral, lorsque le N-Boc-O-tosyl ou la N-Ts-O-tosyl hydroxylamine était utilisé comme source d’azote. De plus, le rendement en bisaziridine contigu a diminué lorsque la quantité de diaryl silyléther prolinol comme catalyseur est passée de 7 % mol à 20 % molaire47,48,49.<sup class="xref…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Cette recherche a été financée par la subvention de l’Institut coréen des sciences fondamentales (Centre national d’installations et d’équipements de recherche) financée par le ministère de l’Éducation (2022R1A6C101A751). Ce travail a également été soutenu par des subventions de la Fondation nationale de la recherche de Corée (NRF) (2020R1A2C1007102 et 2021R1A5A6002803).

Materials

(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent
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BisaziridineRegioselective Ring-openingNitrogen-rich MoleculesBioactive CompoundsNatural ProductsSodium BorohydrideAldehyde ReductionEthyl AlcoholNMR Characterization

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Lee, Y., Byeon, H., Ha, H., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).
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