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Preparação de bisaziridinas contíguas para reações regiosseletivas de abertura de anéis

Published: July 28, 2022
doi:
10.3791/64019
, , ,
1Department of Energy Science,Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry,Hankuk University of Foreign Studies

Summary

As bisaziridinas contíguas contendo aziridinas não ativadas e ativadas foram sintetizadas por aziridinas organocatalíticas assimétricas e, em seguida, submetidas a reações quimiosseletivas de abertura de anéis em condições ácidas ou básicas. O anel de aziridina não ativado se abre com nucleófilos menos reativos sob condições ácidas, enquanto o anel de aziridina ativado se abre com nucleófilos mais reativos em condições básicas.

Abstract

As aziridinas, uma classe de moléculas orgânicas reativas contendo um anel de três membros, são síntons importantes para a síntese de uma grande variedade de compostos alvo funcionalizados contendo nitrogênio através da abertura regiocontrolada do anel de aziriminas substituídas por C. Apesar do tremendo progresso na síntese de aziridina na última década, o acesso eficiente a bisaziridinas contíguas permanece difícil. Portanto, estávamos interessados em sintetizar bisaziridinas contíguas com um conjunto eletronicamente diversificado de N-substituintes além da espinha dorsal única da aziridina para reações regiosseletivas de abertura de anel com diversos nucleófilos. Neste estudo, bisaziridinas quirais contíguas foram preparadas por aziridinação assimétrica organocatalítica de quiraldeído (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldeído com N-Ts-O-tosyl ou N-Boc-O-tosyl hidroxilamina como fonte de nitrogênio na presença de (2 S)-[difenil(trimetilsililo)metil]pirrolidina como organocatalisador quiral. Também são demonstrados aqui exemplos representativos de reações regiosseletivas de abertura de anéis de bisaziridinas contíguas com uma variedade de nucleófilos, como enxofre, nitrogênio, carbono e oxigênio, e a aplicação de bisaziridinas contíguas à síntese de pirrolidinas quirais multi-substituídas por hidrogenação catalisada por Pd.

Introduction

O projeto racional de pequenas moléculas orgânicas com diversos sítios reativos que controlam com precisão a seletividade do produto é um objetivo fundamental na síntese orgânica moderna e na química verde 1,2,3,4,5,6,7,8. Para atingir esse objetivo, estávamos interessados na síntese modular de aziridinas. As aziridinas são de interesse para a maioria dos químicos orgânicos, devido à sua estrutura estruturalmente importante9 com um conjunto eletronicamente diversificado de N-substituintes que podem levar a reações regiosseletivas de abertura de anel com múltiplos nucleófilos 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, e atividades farmacológicas variadas, como propriedades antitumorais, antimicrobianas e antibacterianas. Apesar dos avanços na química da aziridina, a aziridina não ativada e a aziridina ativada têm sínteses independentes e reações de abertura de anéis na literatura20.

Portanto, nosso objetivo foi sintetizar bisaziridinas contíguas compreendendo tanto as aziridinas não ativadas quanto as ativadas. Essas bisaziridinas contíguas podem ser usadas para racionalizar sistematicamente um padrão quimiosseletivo de abertura de anel com base nas seguintes propriedades eletrônicas das duas aziridinas diferentes e sua reatividade aos nucleófilos 20,21,22,23,24: a) aziridinas ativadas, nas quais os substituintes retiradores de elétrons estabilizam conjugativamente a carga negativa sobre o nitrogênio, reagem prontamente com múltiplos nucleófilos a permitir produtos abertos por anel; b) aziridinas não ativadas, nas quais o nitrogênio está ligado aos substituintes doadores de elétrons, são consideravelmente inertes em relação aos nucleófilos; portanto, uma etapa de pré-ativação com um ativador adequado (principalmente ácidos de Brønsted ou Lewis) é necessária para fornecer os produtos abertos em anel em altos rendimentos20,21,25,26.

O presente estudo descreve o desenho racional de bisaziridinas contíguas como blocos de construção quirais via organocatálise livre de metais de transição e a síntese de diversas moléculas ricas em nitrogênio utilizando ferramentas de modelagem preditiva para reações de abertura de anéis de bisaziridinas. Este estudo tem como objetivo estimular o avanço de métodos práticos para a construção de compostos bioativos enriquecidos com nitrogênio e produtos naturais e a polimerização de aziridinas.

Protocol

Os detalhes de todos os produtos sintetizados (1-5), incluindo a estrutura, espectros completos de RMN, pureza óptica e dados HRMS-MALDI, são fornecidos no Arquivo Suplementar 1. 1. Síntese de aldeído 3-(aziridina-2-il)acrilo (1a) Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio….

Representative Results

Para investigar a viabilidade do preparo de uma bisaziridina, a (E)-3-((S)-1-((R)-1-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldeído (1a) foi primeiramente sintetizada como substrato modelo de acordo com o procedimento mencionado na etapa 1 (Figura 1)28. Figu…

Discussion

A formação de uma mistura inseparável de diastereomeros tem sido ocasionalmente observada durante o curso da aziridinação organocatalítica da 3-[1-(1-(1-feniletil)aziridina-2-il)]acrilaldeído, quando N-Boc-O-tosyl ou N-Ts-O-tosyl hidroxilamina foi usada como fonte de nitrogênio. Além disso, o rendimento do produto contíguo de bisaziridina diminuiu quando a quantidade de éter silílico diaril prolinol como catalisador foi aumentada de 7 mol% para 20 mol%47,4…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Esta pesquisa foi apoiada pela bolsa do Instituto de Ciências Básicas da Coreia (Centro Nacional de Instalações e Equipamentos de Pesquisa) financiada pelo Ministério da Educação (2022R1A6C101A751). Este trabalho também foi apoiado pelas bolsas da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF) (2020R1A2C1007102 e 2021R1A5A6002803).

Materials

(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent
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Lee, Y., Byeon, H., Ha, H., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).
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