Bereiding van aaneengesloten bisaziridines voor regioselectieve ringopeningsreacties
Summary
Aaneengesloten bisaziridines die niet-geactiveerde en geactiveerde aziridines bevatten, werden gesynthetiseerd door asymmetrische organokatalytische aziridinaties en vervolgens onderworpen aan chemoselectieve ringopeningsreacties onder zure of basische omstandigheden. De niet-geactiveerde aziridinering opent met minder reactieve nucleofielen onder zure omstandigheden, terwijl de geactiveerde aziridinering opent met meer reactieve nucleofielen onder basische omstandigheden.
Abstract
Aziridines, een klasse van reactieve organische moleculen die een ring met drie leden bevatten, zijn belangrijke synthons voor de synthese van een grote verscheidenheid aan gefunctionaliseerde stikstofhoudende doelverbindingen door de regiogecontroleerde ringopening van C-gesubstitueerde aziridines. Ondanks de enorme vooruitgang in de synthese van aziridine in het afgelopen decennium, blijft het moeilijk om efficiënt toegang te krijgen tot aaneengesloten bisaziridines. Daarom waren we geïnteresseerd in het synthetiseren van aaneengesloten bisaziridines met een elektronisch diverse set N-substituenten voorbij de enkele aziridine-ruggengraat voor regioselectieve ringopeningsreacties met diverse nucleofielen. In deze studie werden chirale aaneengesloten bisaziridines bereid door organokatalytische asymmetrische aziridinatie van chirale (E)-3-((S)-1-((R)-1-fenylethyl)aziridin-2-yl)acrylaldehyde met N-Ts-O-tosyl of N-Boc-O-tosylhydroxylamine als stikstofbron in aanwezigheid van (2S)-[difenyl(trimethylsilyloxy)methyl]pyrrolidine als chiraal organokatalysator. Hier worden ook representatieve voorbeelden aangetoond van regioselectieve ringopeningsreacties van aaneengesloten bisaziridines met een verscheidenheid aan nucleofielen zoals zwavel, stikstof, koolstof en zuurstof, en de toepassing van aaneengesloten bisaziridines op de synthese van multi-gesubstitueerde chirale pyrrolidines door Pd-gekatalyseerde hydrogenering.
Introduction
Rationeel ontwerp van kleine organische moleculen met diverse reactieve locaties die de selectiviteit van producten nauwkeurig regelen, is een belangrijk doel in de moderne organische synthese en groene chemie 1,2,3,4,5,6,7,8. Om dit doel te bereiken, waren we geïnteresseerd in de modulaire synthese van aziridines. Aziridines zijn van belang voor de meeste organische chemici, vanwege hun structureel belangrijke raamwerk9 met een elektronisch diverse set N-substituenten die kunnen leiden tot regioselectieve ringopeningsreacties met meerdere nucleofielen 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, en gevarieerde farmacologische activiteiten zoals antitumor, antimicrobiële en antibacteriële eigenschappen. Ondanks de vooruitgang in de aziridinechemie hebben niet-geactiveerd aziridine en geactiveerd aziridine onafhankelijke syntheses en ringopeningsreacties in de literatuur20.
Daarom wilden we aaneengesloten bisaziridines synthetiseren die zowel de niet-geactiveerde als geactiveerde aziridines omvatten. Deze aaneengesloten bisaziridines kunnen worden gebruikt om systematisch een chemoselectief ringopeningspatroon te rationaliseren op basis van de volgende elektronische eigenschappen van de twee verschillende aziridinen en hun reactiviteit op nucleofielen 20,21,22,23,24: a) geactiveerde aziridinen, waarbij de elektron-terugtrekkende substituenten conjugatief de negatieve lading op de stikstof stabiliseren, gemakkelijk reageren met meerdere nucleofielen op producten met ringopeningen toestaan; b) niet-geactiveerde aziridinen, waarbij de stikstof gebonden is aan de elektron-donerende substituenten, aanzienlijk inert zijn ten opzichte van nucleofielen; daarom is een pre-activeringsstap met een geschikte activator (voornamelijk Brønsted- of Lewiszuren) vereist om de ringgeblokte producten in hoge opbrengsten 20,21,25,26 te bieden.
De huidige studie beschrijft het rationele ontwerp van aaneengesloten bisaziridines als chirale bouwstenen via overgangsmetaalvrije organocatalysis en de synthese van diverse stikstofrijke moleculen met behulp van voorspellende modelleringstools voor ringopeningsreacties van bisaziridines. Deze studie heeft tot doel de vooruitgang van praktische methoden voor de bouw van met stikstof verrijkte bioactieve stoffen en natuurlijke producten en de polymerisatie van aziridines te stimuleren.
Protocol
Representative Results
Discussion
De vorming van een onafscheidelijk mengsel van diastereomeren is af en toe waargenomen tijdens de organokatalytische aziridinatie van chirale 3-[1-(1-fenylethyl)aziridin-2-yl)]acrylaldehyde, toen N-Boc-O-tosyl of N-Ts-O-tosylhydroxylamine als stikstofbron werd gebruikt. Verder nam de opbrengst van het aaneengesloten bisaziridineproduct af wanneer de hoeveelheid diaryl silyletherprolinol als katalysator werd verhoogd van 7 mol% naar 20 mol%47,48,49.<su…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit onderzoek werd ondersteund door de Korea Basic Science Institute (National Research Facilities and Equipment Center) subsidie gefinancierd door het ministerie van Onderwijs (2022R1A6C101A751). Dit werk werd ook ondersteund door subsidies van de National Research Foundation of Korea (NRF) (2020R1A2C1007102 en 2021R1A5A6002803).
Materials
| (R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether | Sigma-Aldrich | 677191 | reagent |
| (R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde | Imagene Co.,Ltd. | reagent | |
| (S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether | Sigma-Aldrich | 677183 | reagent |
| (S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine | Sigma-Aldrich | 677183 | reagent |
| (Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde | Sigma-Aldrich | 280933 | reagent |
| 1,2-Dichloroethane | Sigma-Aldrich | 284505 | solvent |
| AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix | Sciex | High resolution mass spectra | |
| Acetic acid | Sigma-Aldrich | A6283 | reagent |
| Ammonium chloride | Sigma-Aldrich | 254134 | reagent |
| aniline | Sigma-Aldrich | 132934 | reagent |
| Autopol III digital polarimeter | Rudolph Research Analytical | polarimeter | |
| AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NMR spectrometer | |
| Bruker Ascend 500 (500 MHz) | Bruker | NMR spectrometer | |
| Celite 535 | Sigma-Aldrich | 22138 | For Celite pad |
| Dichloromethane | Sigma-Aldrich | 270997 | solvent |
| Di-tert-butyl dicarbonate | Sigma-Aldrich | 361941 | reagent |
| Ethyl Acetate | Sigma-Aldrich | 270989 | solvent |
| Ethyl nitroacetate | Sigma-Aldrich | 192333 | reagent |
| Imidazole | Sigma-Aldrich | I2399 | reagent |
| INOVA 400WB (400 MHz) | Varian | NMR spectrometer | |
| JMS-700 | JEOL | High resolution mass spectra | |
| Methanol | Sigma-Aldrich | 322415 | solvent |
| N-Boc-O-tosylhydroxylamine | Sigma-Aldrich | 775037 | reagent |
| P-2000 | JASCO | polarimeter | |
| Palladium hydroxide on carbon | Sigma-Aldrich | 212911 | reagent |
| Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol | TCI | P0640 | reagent |
| Silica gel | Sigma-Aldrich | 227196 | For flash clromatography |
| Silica gel on TLC plates | Merck | 60768 | TLC plate |
| Sodium acetate | Sigma-Aldrich | S8750 | reagent |
| Sodium azide | Sigma-Aldrich | S2002 | reagent |
| Sodium borohydride | Sigma-Aldrich | 452882 | reagent |
| Sodium carbonate | Sigma-Aldrich | S2127 | reagent |
| tert-Butyldimethylsilyl chloride | Sigma-Aldrich | 190500 | reagent |
| Tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 401757 | solvent |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | solvent |
| Zinc bromide | Sigma-Aldrich | 230022 | reagent |
| Zinc chloride | Sigma-Aldrich | 429430 | reagent |
References
- Anastas, P. T., Warner, J. C. Principles of green chemistry. Green Chemistry: Theory and Practice. 29, (1998).
- Sheldon, R. A., Arends, I. W. C. E., Hanefeld, U. . Green Chemistry and Catalysis. , (2007).
- Trost, B. M. The atom economy-a search for synthetic efficiency. Science. 254 (5037), 1471-1477 (1991).
- Sheldon, R. A. The E factor: fifteen years on. Green Chemistry. 9 (12), 1273-1283 (2007).
- Li, C. J., Trost, B. M. Green chemistry for chemical synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 105 (36), 13197-13202 (2008).
- Sheldon, R. A. Fundamentals of green chemistry: efficiency in reaction design. Chemical Society Reviews. 41 (4), 1437-1451 (2012).
- Marion, P., et al. Sustainable chemistry: how to produce better and more from less. Green Chemistry. 19 (21), 4973-4989 (2017).
- Sheldon, R. A. The E factor 25 years on: the rise of green chemistry and sustainability. Green Chemistry. 19 (1), 18-43 (2017).
- Dembitsky, V. M., Terent’ev, A. O., Levitsky, D. O. Aziridine alkaloids: origin, chemistry and activity. Natural Products. , 977-1006 (2013).
- Ham, G. E. Activated aziridines. I. Reaction of anilines with O-ethyl-N,N-ethyleneurethane. mechanism and Hammett ρ-constant. Journal of Organic Chemistry. 29 (10), 3052-3055 (1964).
- Tanner, D. Chiral aziridine-their synthesis and use in stereoselective transformations. Angewandte Chemie International Edition. 33 (6), 599-619 (1994).
- Atkinson, R. S. 3-Acetoxyaminoquinazolinones (QNHOAc) as aziridinating agents: ring-opening of N-(Q)-substituted aziridines. Tetrahedron. 55 (6), 1519-1559 (1999).
- Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
- Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 14 (66), 2549-2560 (2010).
- Ohno, H. Synthesis and applications of vinylaziridines and ethynylaziridines. Chemical Reviews. 114 (16), 7784-7814 (2014).
- Callebaut, G., Meiresonne, T., De Kimpe, N., Mangelinckx, S. Synthesis and reactivity of 2-(carboxymethyl) aziridine derivatives. Chemical Reviews. 114 (16), 7954-8015 (2014).
- Ghosal, N. C., et al. Organocatalysis by an aprotic imidazolium zwitterion: Regioselective ring-opening of aziridines and applicable to gram scale synthesis. Green Chemistry. 18 (2), 565-574 (2016).
- Rai, V. K., Rai, P. K., Bajaj, S., Kumar, A. An unprecedented synthesis of γ-lactams via mercaptoacetylation of aziridines in water. Green Chemistry. 13 (5), 1217-1223 (2011).
- Srivastava, V. P., Yadav, L. D. S. The first example of ring expansion of N-tosylaziridines to 2-aroyl-N-tosylazetidines with nitrogen ylides in an aqueous medium. Green Chemistry. 12 (8), 1460-1465 (2010).
- Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
- Ha, H. J., Jung, J. H., Lee, W. K. Application of regio-and stereoselective functional group transformations of chiral aziridine-2-carboxylates. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
- D’hooghe, M., Ha, H. -. J. . Synthesis of 4- to 7-membered Heterocycles by Ring Expansion: Aza-, Oxa- and Thiaheterocyclic Small-Ring Systems. 1st ed. , (2016).
- Macha, L., Ha, H. -. J. Total synthesis and absolute stereochemical assignment of microgrewiapine A and its stereoisomers. Journal of Organic Chemistry. 84 (1), 94-103 (2019).
- Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -. J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
- Lee, W. K., Ha, H. -. J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
- Głowacka, I. E., Trocha, A., Wróblewski, A. E., Piotrowska, D. G. N-(1-Phenylethyl) aziridine-2-carboxylate esters in the synthesis of biologically relevant compounds. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 15 (1), 1722-1757 (2019).
- JoVE. Organic Chemistry II. Polarimeter. JoVE Science Education Database. , (2022).
- Mao, H., et al. Preparation of chiral contiguous epoxyaziridines and their regioselective ring-opening for drug syntheses. Chemistry-A European Journal. 24 (10), 2370-2374 (2018).
- Vesely, J., Ibrahem, I., Zhao, G. L., Rios, R., Córdova, A. Organocatalytic enantioselective aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Angewandte Chemie International Edition. 11 (46), 778-781 (2007).
- Arai, H., et al. Enantioselective aziridination reaction of α,β-unsaturated aldehydes using an organocatalyst and tert-butyl N-arenesulfonyloxycarbamates. Tetrahedron Letters. 50 (26), 3329-3332 (2009).
- Desmarchelier, A., et al. Organocatalyzed aziridination of α-branched enals: enantioselective synthesis of aziridines with a quaternary stereocenter. European Journal of Organic Chemistry. 20 (2011), 4046-4052 (2011).
- Jiang, H., Halskov, K. S., Johansen, T. K., Jørgensen, K. A. Deracemization of axially chiral α,β-unsaturated aldehydes through an amino-catalyzed symmetry-making-symmetry-breaking cascade. Chemistry-A European Journal. 17 (14), 3842-3846 (2011).
- Deiana, L., et al. Catalytic asymmetric aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Chemistry-A European Journal. 17 (28), 7904-7917 (2011).
- Molnár, I. G., Tanzer, E. M., Daniliuc, C., Gilmour, R. Enantioselective aziridination of cyclic enals facilitated by the fluorine-iminium Ion gauche effect. Chemistry-A European Journal. 20 (3), 794-800 (2014).
- Nemoto, T., et al. Enantioselective synthesis of (R)-Sumanirole using organocatalytic asymmetric aziridination of an α,β-unsaturated aldehyde. Tetrahedron: Asymmetry. 25 (15), 1133-1137 (2014).
- Sim, T. B., et al. A novel synthesis of 5-functionalized oxazolidin-2-ones from enantiomerically pure 2-substituted N-[(R)-(+)-α-methylbenzyl] aziridines. Journal of Organic Chemistry. 68 (1), 104-108 (2003).
- Silva, M. A., Goodman, J. M. Aziridinium ring opening: a simple ionic reaction pathway with sequential transition states. Tetrahedron Letters. 46 (12), 2067-2069 (2005).
- Yun, S. Y., et al. Nucleophile-dependent regioselective ring opening of 2-substituted N,N-dibenzylaziridinium ions: bromide versus hydride. Chemical Communications. (18), 2508-2510 (2009).
- Dolfen, J., et al. Bicyclic aziridinium ions in azaheterocyclic chemistry-preparation and synthetic application of 1-azoniabicyclo [n. 1.0] alkanes. Advanced Synthesis & Catalysis. 358 (22), 3485-3511 (2016).
- D’hooghe, M., et al. Systematic study of halide-induced ring opening of 2-substituted aziridinium salts and theoretical rationalization of the reaction pathways. European Journal of Organic Chemistry. 2010 (25), 4920-4931 (2010).
- Boydas, E. B., et al. Theoretical insight into the regioselective ring-expansions of bicyclic aziridinium ions. Organic & Biomolecular Chemistry. 16 (5), 796-806 (2018).
- Lee, B. K., et al. An efficient synthesis of chiral terminal 1, 2-diamines using an enantiomerically pure [1-(1′ R)-methylbenzyl] aziridine-2-yl] methanol. Tetrahedron. 62 (35), 8393-8397 (2006).
- Ha, H. J., et al. Addition of 1-Boc-2-tert-butyldimethylsilyloxypyrrole to N-methyleneamine equivalents: synthesis of 1-Boc-5-aminomehtyl-2,5-dihydropyrrole-2-ones and 1-Boc-2-oxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]-dec-3-ene. Heterocycles. 50 (1), 203-214 (1999).
- Laughlin, R. G. The basicity of aliphatic sulfonamides. Journal of the American Chemical Society. 89 (17), 4268-4271 (1967).
- Moreira, J. A., Rosa da Costa, A. M., García-Río, L., Pessêgo, M. Equilibrium constants and protonation site for N-methylbenzenesulfonamides. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7 (1), 1732-1738 (2011).
- Song, K., et al. Highly active ruthenium metathesis catalysts enabling ring-opening metathesis polymerization of cyclopentadiene at low temperatures. Nature Communications. 10, 3860 (2019).
- Fukuta, Y., et al. De novo synthesis of Tamiflu via a catalytic asymmetric ring-opening of meso-aziridines with TMSN3. Journal of the American Chemical Society. 128 (19), 6312-6313 (2006).
- Jiang, H., et al. Intramolecular radical aziridination of allylic sulfamoyl azides by cobalt (II)-based metalloradical catalysis: effective construction of strained heterobicyclic structures. Angewandte Chemie International Edition. 55 (38), 11604-11608 (2016).
- Righi, G., Bovicelli, P., Barontini, M., Tirotta, I. Dimethyl carbonate in the regio-and stereocontrolled opening of three-membered heterocyclic rings. Green Chemistry. 14 (2), 495-502 (2012).
- Righi, P., et al. Solution- and solid-phase synthesis of 4-hydroxy-4,5-dihydroisoxazole derivatives from enantiomerically pure N-tosyl-2,3-aziridine alcohols. Organic Letters. 4 (4), 497-500 (2002).
- Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -. J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2, 6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Organic & Biomolecular Chemistry. 14 (27), 6426-6434 (2016).
- Rhee, H. J., et al. Preparation and utilization of contiguous bisaziridines as chiral building blocks. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (13), 3250-3257 (2021).
