Herstellung zusammenhängender Bisaziridine für regioselektive Ringöffnungsreaktionen
Summary
Benachbarte Bisaziridine, die nicht aktivierte und aktivierte Aziridine enthielten, wurden durch asymmetrische organokatalytische Aziridinationen synthetisiert und dann chemoselektiven Ringöffnungsreaktionen unter sauren oder basischen Bedingungen unterzogen. Der nicht aktivierte Aziridinring öffnet sich unter sauren Bedingungen mit weniger reaktiven Nukleophilen, während der aktivierte Aziridinring unter basischen Bedingungen mit reaktiveren Nukleophilen öffnet.
Abstract
Aziridine, eine Klasse reaktiver organischer Moleküle, die einen dreigliedrigen Ring enthalten, sind wichtige Synthone für die Synthese einer Vielzahl funktionalisierter stickstoffhaltiger Zielverbindungen durch die regiokontrollierte Ringöffnung von C-substituierten Aziridinen. Trotz der enormen Fortschritte in der Aziridinsynthese in den letzten zehn Jahren bleibt der effiziente Zugang zu zusammenhängenden Bisaziridinen schwierig. Daher waren wir daran interessiert, zusammenhängende Bisaziridine zu synthetisieren, die einen elektronisch vielfältigen Satz von N-Substituenten jenseits des einzelnen Aziridin-Rückgrats für regioselektive Ringöffnungsreaktionen mit verschiedenen Nukleophilen tragen. In dieser Studie wurden chirale zusammenhängende Bisaziridine durch organokatalytische asymmetrische Aziridinierung von chiralem (E)-3-((S)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl)acrylaldehyd mit N-Ts-O-Tosyl oder N-Boc-O-Tosylhydroxylamin als Stickstoffquelle in Gegenwart von (2 S)-[Diphenyl(trimethylsilyloxy)methyl]pyrrolidin als chiralem Organokatalysator hergestellt. Hier werden auch repräsentative Beispiele für regioselektive Ringöffnungsreaktionen von angrenzenden Bisaziridinen mit einer Vielzahl von Nukleophilen wie Schwefel, Stickstoff, Kohlenstoff und Sauerstoff sowie die Anwendung zusammenhängender Bisaziridine zur Synthese von multisubstituierten chiralen Pyrrolidinen durch Pd-katalysierte Hydrierung demonstriert.
Introduction
Das rationelle Design kleiner organischer Moleküle mit verschiedenen reaktiven Zentren, die die Produktselektivität präzise steuern, ist ein Schlüsselziel in der modernen organischen Synthese und grünen Chemie 1,2,3,4,5,6,7,8. Um dieses Ziel zu erreichen, interessierten wir uns für die modulare Synthese von Aziridinen. Aziridine sind für die meisten organischen Chemiker von Interesse, da sie strukturell wichtig sind9 mit einem elektronisch vielfältigen Satz von N-Substituenten, die zu regioselektiven Ringöffnungsreaktionen mit multiplen Nukleophilen führen können 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, und verschiedene pharmakologische Aktivitäten wie antitumorale, antimikrobielle und antibakterielle Eigenschaften. Trotz der Fortschritte in der Aziridinchemie haben nicht aktiviertes Aziridine und aktiviertes Aziridine unabhängige Synthesen und Ringöffnungsreaktionen in der Literatur20.
Daher wollten wir zusammenhängende Bisaziridine synthetisieren, die sowohl die nicht aktivierten als auch die aktivierten Aziridine umfassen. Diese zusammenhängenden Bisaziridine können verwendet werden, um ein chemoselektives Ringöffnungsmuster systematisch zu rationalisieren, das auf den folgenden elektronischen Eigenschaften der beiden verschiedenen Aziridine und ihrer Reaktivität auf Nukleophile 20,21,22,23,24 basiert: a) aktivierte Aziridine, bei denen die elektronenentziehenden Substituenten konjugativ die negative Ladung auf dem Stickstoff stabilisieren, reagieren leicht mit mehreren Nukleophilen zu ringgeöffnete Produkte zulassen; b) nicht aktivierte Aziridine, bei denen der Stickstoff an die elektronenspendenden Substituenten gebunden ist, sind gegenüber Nukleophilen erheblich inert; Daher ist ein Voraktivierungsschritt mit einem geeigneten Aktivator (hauptsächlich Brønsted- oder Lewis-Säuren) erforderlich, um die ringgeöffneten Produkte in hohen Ausbeuten20,21,25,26 zu liefern.
Die vorliegende Studie beschreibt das rationale Design zusammenhängender Bisaziridine als chirale Bausteine mittels Übergangsmetall-freier Organokatalyse und die Synthese verschiedener stickstoffreicher Moleküle unter Verwendung von prädiktiven Modellierungswerkzeugen für Ringöffnungsreaktionen von Bisaziridinen. Diese Studie zielt darauf ab, die Weiterentwicklung praktischer Methoden für den Aufbau von stickstoffangereicherten bioaktiven Verbindungen und Naturstoffen sowie die Polymerisation von Aziridinen anzuregen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Die Bildung eines untrennbaren Gemisches von Diastereomeren wurde gelegentlich im Verlauf der organokatalytischen Aziridinierung von chiralem 3-[1-(1-phenylethyl)aziridin-2-yl)]acrylaldehyd beobachtet, wenn N-Boc-O-tosyl oder N-Ts-O-tosylhydroxylamin als Stickstoffquelle verwendet wurde. Ferner nahm die Ausbeute an zusammenhängendem Bisaziridinprodukt ab, wenn die Menge an Diarylsilyletherprolinol als Katalysator von 7 Mol-% auf 20 Mol-%47,48,49<sup …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Forschung wurde durch das Korea Basic Science Institute (National Research Facilities and Equipment Center) unterstützt, das vom Bildungsministerium finanziert wurde (2022R1A6C101A751). Diese Arbeit wurde auch durch Zuschüsse der National Research Foundation of Korea (NRF) unterstützt (2020R1A2C1007102 und 2021R1A5A6002803).
Materials
| (R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether | Sigma-Aldrich | 677191 | reagent |
| (R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde | Imagene Co.,Ltd. | reagent | |
| (S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether | Sigma-Aldrich | 677183 | reagent |
| (S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine | Sigma-Aldrich | 677183 | reagent |
| (Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde | Sigma-Aldrich | 280933 | reagent |
| 1,2-Dichloroethane | Sigma-Aldrich | 284505 | solvent |
| AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix | Sciex | High resolution mass spectra | |
| Acetic acid | Sigma-Aldrich | A6283 | reagent |
| Ammonium chloride | Sigma-Aldrich | 254134 | reagent |
| aniline | Sigma-Aldrich | 132934 | reagent |
| Autopol III digital polarimeter | Rudolph Research Analytical | polarimeter | |
| AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NMR spectrometer | |
| Bruker Ascend 500 (500 MHz) | Bruker | NMR spectrometer | |
| Celite 535 | Sigma-Aldrich | 22138 | For Celite pad |
| Dichloromethane | Sigma-Aldrich | 270997 | solvent |
| Di-tert-butyl dicarbonate | Sigma-Aldrich | 361941 | reagent |
| Ethyl Acetate | Sigma-Aldrich | 270989 | solvent |
| Ethyl nitroacetate | Sigma-Aldrich | 192333 | reagent |
| Imidazole | Sigma-Aldrich | I2399 | reagent |
| INOVA 400WB (400 MHz) | Varian | NMR spectrometer | |
| JMS-700 | JEOL | High resolution mass spectra | |
| Methanol | Sigma-Aldrich | 322415 | solvent |
| N-Boc-O-tosylhydroxylamine | Sigma-Aldrich | 775037 | reagent |
| P-2000 | JASCO | polarimeter | |
| Palladium hydroxide on carbon | Sigma-Aldrich | 212911 | reagent |
| Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol | TCI | P0640 | reagent |
| Silica gel | Sigma-Aldrich | 227196 | For flash clromatography |
| Silica gel on TLC plates | Merck | 60768 | TLC plate |
| Sodium acetate | Sigma-Aldrich | S8750 | reagent |
| Sodium azide | Sigma-Aldrich | S2002 | reagent |
| Sodium borohydride | Sigma-Aldrich | 452882 | reagent |
| Sodium carbonate | Sigma-Aldrich | S2127 | reagent |
| tert-Butyldimethylsilyl chloride | Sigma-Aldrich | 190500 | reagent |
| Tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 401757 | solvent |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | solvent |
| Zinc bromide | Sigma-Aldrich | 230022 | reagent |
| Zinc chloride | Sigma-Aldrich | 429430 | reagent |
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