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Chemistry

位置選択的開環反応のための連続ビサジリジンの調製

Published: July 28, 2022
doi:
10.3791/64019
, , ,
1Department of Energy Science,Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry,Hankuk University of Foreign Studies

Summary

非活性化および活性化アジリジンを含む連続したビサジリジンを不斉有機触媒アジリジン化によって合成し、次いで酸性または塩基性条件下で化学選択的開環反応を行った。非活性化アジリジン環は酸性条件下では反応性の低い求核剤で開環しますが、活性化されたアジリジン環は塩基性条件下でより反応性の高い求核剤で開きます。

Abstract

アジリジンは、三員環を含む反応性有機分子の一種であり、C-置換アジリジンの位置制御開環を介して多種多様な官能化された窒素含有標的化合物を合成するための重要な合成物です。過去10年間のアジリジン合成の驚異的な進歩にもかかわらず、連続したビサジリジンに効率的にアクセスすることは依然として困難です。そのため、多様な求核剤との位置選択的開環反応のために、単一のアジリジン骨格を超えて電子的に多様なN-置換基のセットを持つ連続したビサジリジンを合成することに興味を持っていました。本研究では、キラル有機触媒として(2S)-[ジフェニル(トリメチルシリルオキシ)メチル]ピロリジン存在下、窒素源としてN-Ts-O-トシルまたはN-Boc-O-トシルヒドロキシルアミンを用いてキラル(E)-3-((S)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)アクリルアルデヒドを有機触媒的不斉アジリジン化することにより、キラル連続ビサジリジンを調製した。また、連続したビサジリジンと硫黄、窒素、炭素、酸素などの様々な求核剤との位置選択的開環反応の代表例、およびPd触媒水素化による多置換キラルピロリジンの合成への連続ビサジリジンの適用も示します。

Introduction

生成物の選択性を正確に制御する多様な反応部位を持つ低分子有機分子の合理的な設計は、現代の有機合成およびグリーンケミストリーにおける重要な目標です1,2,3,4,5,6,7,8。この目標を達成するために、我々はアジリジンのモジュラー合成に興味を持っていました。アジリジンは、複数の求核剤10,11,12,13,14,15,16,17,18との位置選択的開環反応を引き起こす可能性のある電子的に多様なN-置換基のセットを有する構造的に重要なフレームワーク9のために、ほとんどの有機化学者にとって興味深いものです10,11,12,13,14,15,16,17,18、19、および抗腫瘍、抗菌、抗菌特性などのさまざまな薬理学的活性。アジリジン化学の進歩にもかかわらず、非活性化アジリジンおよび活性化アジリジンは、文献20において独立した合成および開環反応を有する。

そこで、非活性化アジリジンと活性化アジリジンの両方からなる連続したビサジリジンの合成を目指しました。これらの連続したビサジリジンは、2つの異なるアジリジンの以下の電子的性質および求核剤に対するそれらの反応性に基づいて化学選択的開環パターンを体系的に合理化するために使用することができる20,21,22,23,24:a)活性化アジリジンは、電子吸引性置換基が窒素上の負電荷を共役的に安定化させ、複数の求核剤と容易に反応して リングオープン製品を許可する。b)窒素が電子供与性置換基に結合している非活性化アジリジンは、求核剤に対してかなり不活性である。したがって、適切な活性化剤(主にブレンステッド酸またはルイス酸)による事前活性化ステップは、高収率で開環生成物を得るのに必要とされる20、21、25、26。

本研究では、遷移金属フリーの有機触媒 作用による キラルビルディングブロックとしての連続ビサジリジンの合理的設計と、ビサジリジンの開環反応の予測モデリングツールを利用した多様な窒素リッチ分子の合成について説明します。この研究は、窒素富化生理活性化合物および天然物の構築およびアジリジンの重合のための実用的な方法の進歩を刺激することを目的としています。

Protocol

合成したすべての生成物(1-5)の構造、全NMRスペクトル、光学純度、HRMS-MALDIデータなどの詳細は、 補足ファイル1に記載されています。 1. 3-(アジリジン-2-イル)アクリルアルデヒド(1a)の合成 攪拌機バーとセプタムを備えた50 mL丸底フラスコを真空条件下でフレームドライします。アルゴンガスを充填しながら室温まで冷却します…

Representative Results

連続したビサジリジンの調製の達成可能性を調べるために、(E)-3-((S)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)アクリルアルデヒド(1a)を、ステップ1(図1)28で述べた手順に従ってモデル基質として合成しました。 <img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64019/64019fig01…

Discussion

窒素源としてN-Boc-O-トシルまたはN-Ts-O-トシルヒドロキシルアミンを用いた場合、キラル3-[1-(1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)]アクリルアルデヒドの有機触媒アジリジン化の過程で、ジアステレオマーの不可分混合物の形成が観察されることがありました。また,触媒としてのジアリールシリルエーテルプロリノールの添加量を7mol%から20mol%に増加させると連続し?…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

本研究は、教育部助成の韓国基礎科学研究院(国立研究施設設備センター)の助成(2022R1A6C101A751)の支援を受けて行われました。この研究は、韓国国立研究財団(NRF)の助成金(2020R1A2C1007102および2021R1A5A6002803)によっても支援されました。

Materials

(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent
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Lee, Y., Byeon, H., Ha, H., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).
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