The goal of this manuscript is to demonstrate a straightforward method for the preparation of ynones from acyl chloride and potassium alkynyltrifluoroborate salt starting materials. The one-pot reaction proceeds rapidly in the presence of boron trichloride without exclusion of air and moisture.
Ynones are a valuable functional group and building block in organic synthesis. Ynones serve as a precursor to many important organic functional groups and scaffolds. Traditional methods for the preparation of ynones are associated with drawbacks including harsh conditions, multiple purification steps, and the presence of unwanted byproducts. An alternative method for the straightforward preparation of ynones from acyl chlorides and potassium alkynyltrifluoroborate salts is described herein. The adoption of organotrifluoroborate salts as an alternative to organometallic reagents for the formation of new carbon-carbon bonds has a number of advantages. Potassium organotrifluoroborate salts are shelf stable, have good functional group tolerance, low toxicity, and a wide variety are straightforward to prepare. The title reaction proceeds rapidly at ambient temperature in the presence of a Lewis acid without the exclusion of air and moisture. Fair to excellent yields may be obtained via reaction of various aryl and alkyl acid chlorides with alkynyltrifluoroborate salts in the presence of boron trichloride.
The intention of this video is to demonstrate a straightforward approach for the preparation of compounds containing an ynone functional group from convenient starting materials. Ynones are valuable building blocks in organic chemistry that have been shown to have biomedical and material significance. Ynones are precursors to valuable organic functional groups including pyrimidines,1,2 quinolones,3 furans,4 pyrazoles,5,6 flavones,7 oximes,8 and chiral propargylic alcohols.9-11 A more convenient method for the preparation of ynones has been sought as a result of the drawbacks of traditional methods including poor functional group tolerance and tedious synthetic routes.
The reaction of metal12,13 and metalloid14 acetylides with acyl chlorides is one common route for the preparation of ynones. Alternatively, the synthesis of ynones from acyl chloride can be achieved via two-step procedures using Weinreb amides and organolithium or Grignard reagents.15 Another prevalent approach includes the addition of organolithium or Grignard reagents to an aldehyde, which is followed by the oxidation of a secondary alcohol to the corresponding ketone.16-19 Poor functional group tolerance of metal acetylides and the need to purify synthetic intermediates after each step are main deficiencies of the aforementioned methods. Transition-metal-catalyzed carbonylative couplings have recently emerged as an alternative approach for the preparation of ynones.20-22 Unfortunately, in addition to cost and toxicity associated with transition metals, metal-catalyzed carbonylative reactions often require elevated CO pressures and suffer from the presence of an undesired Sonogashira coupling byproduct. Given their utility in organic synthesis as well as the drawbacks associated with traditional synthetic methods, the development of a more straightforward method for the preparation of ynones is appealing.
Potassium organotrifluoroborate salts have recently emerged as versatile reagents in organic synthesis. Advantages including ease of preparation,23 inherent stability, low toxicity, and good functional group tolerance have made organotrifluoroborate salts attractive synthetic reagents.24-27 Organotrifluoroborate salts have been used primarily as a bench-stable equivalent of boronic acids for palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling.26 Recently, following a seminal work by Matteson and co-workers,28 Bode, Molander and others have highlighted the utility of organotrifluoroborates as reagents in non-metal catalyzed reactions.29-33 The field of transition-metal-free reactions of trifluoroborates is still in its infancy stage. Given the great potential for use of organotrifluoroborate salts in non-metal catalyzed organic synthesis, we sought to develop a novel method for the preparation of ynones from acyl chlorides and alkynyltrifluoroborate salts.
A Tabela 1 ilustra os passos tomados para optimizar as condições para a reacção de fenilacetileno trifluoroborato com cloreto de benzoílo para formar o produto ynone correspondente. Inicialmente, catalisadores conhecidos para converter organotrifluoroborates para organodifluoroboranes foram testados. Infelizmente gel de sílica, 35 tetracloreto de silício, 36 e 31,32 de trifluoreto de boro não promover a formação do ynone desejado (Tabela 1, entradas 1-3). O uso de clorados catalisadores ácidos de Lewis provou ser mais bem sucedido. Um baixo rendimento do ynone 1a desejado foi obtido na presença de um catalisador de ferro (III), cloreto de (Tabela 1, entrada 4). Em seguida, alumínio (III), cloreto foi investigada como um resultado da sua capacidade bem estabelecido para promover a formação de iões oxocarbenium em acilações de Friedel-Crafts. 37-39 O produto desejado foi obtido com um rendimento de 62%, quando uma lata de alumínio (III), cloreto de catalisador foi employed.
Optimização adicional revelou que o ar e a humidade tem pouco efeito sobre o rendimento da reacção (Tabela 1, entradas 5-7). Como resultado, as reacções subsequentes foram realizadas em material de vidro não seca na presença de ar. As tentativas para optimizar o solvente revelou que diclorometano (DCM) é particularmente bem adequado para a reacção (Tabela 1, entradas 8-12). Inconsistências nos resultados de reacções catalisadas por alumínio (III), cloreto de solicitado a exploração de catalisadores alternativos. Comercialmente disponível de alumínio (III) de hexahidrato de cloreto era completamente inactivo sob as condições de reacção (Tabela 1, entrada 13). Este é um bom indicador de que a formação de hidrato de alumínio (III), cloreto de inibe a reacção. Tricloreto de boro foi encontrado para produzir rendimentos similares com melhor consistência (Tabela 1, entrada 14).
Após a interacção do potássio alkynyltrifluoroborate com tricloreto de boro, uma espécie organodichloroborane mais reactivos é formado. 40 Este passo inicial é crítica para a reacção com o cloreto de acilo e formação do ynone para prosseguir. Desde organotrifluoroborate sais não são solúveis em DCM, a reacção ocorre como uma mistura heterogénea. Depois da adição de tricloreto de boro, a solução é sonicada a fim de facilitar a formação das espécies reactivas dichloroborane aumentando a área de superfície do sal trifluoroborato disponível para reagir. Aplicação de ondas de ultra-sons à mistura de reacção provoca efeitos mecânicos, através da geração de bolhas de cavitação. Durante a sonicação, colapso de bolhas de cavitação nos resultados do fluido em áreas localizadas de altas temperaturas e pressões. 41 As ondas de choque são produzidas que criar turbulência microscópica resultando num aumento da energia cinética dos sais de trifluoroborato sólidos. O aumento da energia do sistema, durante sonificação promotes fragmentação do sal trifluoroborato resultante aumento da área de superfície disponível para interagir com tricloreto de boro. A sonicação da mistura de reacção antes da adição do material de partida cloreto de acilo garante uma formação eficiente das espécies reactivas alkynyldichloroborane sem a necessidade de condições de extracção ou mais tempos de reacção mais longos.
A Figura 2 ilustra os resultados obtidos quando fenilacetileno trifluoroborato foi feito reagir com uma variedade de cloretos de acilo sob as condições de reacção optimizadas. Neutral aromático (1B, 1C) e alifáticos (1-J-l) cloretos de acila fornecer os ynones correspondentes em rendimentos sinteticamente úteis. Esses cloretos de ácido que comportam grupos doadores de electrões (1D-g) proporcionar excelentes rendimentos, enquanto os grupos electrões resultar em rendimentos relativamente modestos (1h, 1i, 1M). Interestingly, quando o grupo de remoção de electrões está localizado na posição orto (1i, 59%), um aumento do rendimento significativo é observado em comparação com o parágrafo análogo substituído de cloreto de acilo (1 h, 30%). A interacção estérica do substituinte na posição orto podem forçar o grupo funcional carbonilo para fora do plano, compensando assim o carácter de remoção de electrões do anel aromático. Vale a pena notar que o cloreto de 4-bromobutirilo reagiram para produzir o produto desejado 1m em 39% de rendimento. Para nosso conhecimento, esta é a primeira protocolo para a síntese de ynones para tolerar um grupo funcional brometo de alquilo. Ocasionalmente, quando o material de partida cloreto de acilo é neutro ou deficiente em electrões, impurezas alifáticos aparece na RMN de protões. Isto pode necessitar de uma lavagem com pentano de modo a purificar ainda mais o produto. Embora possível, não é económico para realizar a lavagem com pentano durante a primeira fase de purificação sesde pentano é caro em comparação com hexano. Completando a purificação secundária separadamente numa escala mais pequena, tal como uma coluna de uma pipeta de Pasteur reduz significativamente a quantidade de pentano necessária.
A Figura 3 ilustra o efeito da identidade do sal alkynyltrifluoroborate sobre o rendimento da reacção. Em geral, os derivados do fenilacetileno trifluoroborato rolamento sal substituintes doadores de electrões no anel aromático reagir com cloretos de acilo aromáticos e alifáticos para produzir os ynones desejados com bons a excelentes rendimentos (2a-c, 3a-c). Sais alkynyltrifluoroborate alifáticos provaram ser substratos menos reactivos. Modestos rendimentos foram obtidos quando hexynyl- e sais cyclopentylethynyltrifluoroborate foram feitos reagir com derivados ricos em electrões de cloreto de benzoílo (4a, 5a).
Em conclusão, um novo método para a preparação of ynones de cloretos de acilo e sais de potássio alkynyltrifluoroborate tem sido desenvolvido. Os rendimentos obtidos para a síntese de ynones por este método gama de modesta a excelente, dependendo da natureza do cloreto de acilo e trifluoroborato materiais de partida. Em geral esses materiais de partida que ostentam elétrons substituintes doadores de sofrer a reação mais facilmente do que matérias-primas que possuem grupos funcionais neutros e electrões. O valor desta abordagem reside na simplicidade e grupo funcional tolerância operacional do método. Este, reacção de um só recipiente simples procede rapidamente a temperatura ambiente na presença de tricloreto de boro sem exclusão de ar e humidade. Este método conveniente pode ser empregue na preparação de ynones em excelentes rendimentos modestos a partir de uma variedade de cloretos de acilo e sais alkynyltrifluoroborate.
The authors have nothing to disclose.
This work was supported by the UOIT start-up fund. We thank Mr. Matthew Baxter (UOIT) for his assistance in the laboratory.
Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
Sonicator | VGT | 1860QT | Ultrasonic cleaner. Similar sonication devices may be used. |
Dichloromethane | Sigma | 270997 | Anhydrous |
Boron trichloride solution | Sigma | 178934 | 1M solution in DCM |
Acyl chloride | Sigma | Various | Acyl chlorides from other suppliers such as Alfa Aesar may be used. Caution – refer to MSDS for safety information. |
Potassium alkynyltrifluoroborate salt | N/A | N/A | Synthesized23 from terminal alkyne |
Ethyl acetate | ACP | E-2000 | ACS grade |
Hexanes | ACP | H-3500 | ACS grade |
Pentane | Sigma | 236705 | Anhydrous |
Magnesium sulfate | Sigma | M7506 | |
Filter paper | Whatman | 1093 126 | Student grade. This speceific variety is not necessary. |
Silica Gel 60 | EMD | 1.11567.9026 | Particle size 0.040-0.063 |