The goal of this manuscript is to demonstrate a straightforward method for the preparation of ynones from acyl chloride and potassium alkynyltrifluoroborate salt starting materials. The one-pot reaction proceeds rapidly in the presence of boron trichloride without exclusion of air and moisture.
Ynones are a valuable functional group and building block in organic synthesis. Ynones serve as a precursor to many important organic functional groups and scaffolds. Traditional methods for the preparation of ynones are associated with drawbacks including harsh conditions, multiple purification steps, and the presence of unwanted byproducts. An alternative method for the straightforward preparation of ynones from acyl chlorides and potassium alkynyltrifluoroborate salts is described herein. The adoption of organotrifluoroborate salts as an alternative to organometallic reagents for the formation of new carbon-carbon bonds has a number of advantages. Potassium organotrifluoroborate salts are shelf stable, have good functional group tolerance, low toxicity, and a wide variety are straightforward to prepare. The title reaction proceeds rapidly at ambient temperature in the presence of a Lewis acid without the exclusion of air and moisture. Fair to excellent yields may be obtained via reaction of various aryl and alkyl acid chlorides with alkynyltrifluoroborate salts in the presence of boron trichloride.
The intention of this video is to demonstrate a straightforward approach for the preparation of compounds containing an ynone functional group from convenient starting materials. Ynones are valuable building blocks in organic chemistry that have been shown to have biomedical and material significance. Ynones are precursors to valuable organic functional groups including pyrimidines,1,2 quinolones,3 furans,4 pyrazoles,5,6 flavones,7 oximes,8 and chiral propargylic alcohols.9-11 A more convenient method for the preparation of ynones has been sought as a result of the drawbacks of traditional methods including poor functional group tolerance and tedious synthetic routes.
The reaction of metal12,13 and metalloid14 acetylides with acyl chlorides is one common route for the preparation of ynones. Alternatively, the synthesis of ynones from acyl chloride can be achieved via two-step procedures using Weinreb amides and organolithium or Grignard reagents.15 Another prevalent approach includes the addition of organolithium or Grignard reagents to an aldehyde, which is followed by the oxidation of a secondary alcohol to the corresponding ketone.16-19 Poor functional group tolerance of metal acetylides and the need to purify synthetic intermediates after each step are main deficiencies of the aforementioned methods. Transition-metal-catalyzed carbonylative couplings have recently emerged as an alternative approach for the preparation of ynones.20-22 Unfortunately, in addition to cost and toxicity associated with transition metals, metal-catalyzed carbonylative reactions often require elevated CO pressures and suffer from the presence of an undesired Sonogashira coupling byproduct. Given their utility in organic synthesis as well as the drawbacks associated with traditional synthetic methods, the development of a more straightforward method for the preparation of ynones is appealing.
Potassium organotrifluoroborate salts have recently emerged as versatile reagents in organic synthesis. Advantages including ease of preparation,23 inherent stability, low toxicity, and good functional group tolerance have made organotrifluoroborate salts attractive synthetic reagents.24-27 Organotrifluoroborate salts have been used primarily as a bench-stable equivalent of boronic acids for palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling.26 Recently, following a seminal work by Matteson and co-workers,28 Bode, Molander and others have highlighted the utility of organotrifluoroborates as reagents in non-metal catalyzed reactions.29-33 The field of transition-metal-free reactions of trifluoroborates is still in its infancy stage. Given the great potential for use of organotrifluoroborate salts in non-metal catalyzed organic synthesis, we sought to develop a novel method for the preparation of ynones from acyl chlorides and alkynyltrifluoroborate salts.
La Tabla 1 ilustra las medidas adoptadas para optimizar las condiciones para la reacción de trifluoroborato fenilacetileno con cloruro de benzoilo para formar el producto ynone correspondiente. Inicialmente, los catalizadores conocidos para convertir organotrifluoroborates a organodifluoroboranes se probaron. Desafortunadamente gel de sílice, 35 tetracloruro de silicio, 36 y trifluoruro de boro 31,32 no promovió la formación de la ynone deseada (Tabla 1, entradas 1-3). El uso de catalizadores clorados ácidos de Lewis resultó ser más exitoso. Un bajo rendimiento de la ynone 1a deseado se obtuvo en presencia de un hierro (III) catalizador de cloruro de (Tabla 1, entrada 4). A continuación, cloruro de aluminio (III) se investigó como resultado de su capacidad bien establecida para promover la formación de iones Oxocarbenio en acilaciones de Friedel-Crafts. 37-39 El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 62% cuando un aluminio (III) catalizador de cloruro era empLoyed.
La optimización adicional reveló que el aire y la humedad tienen poco efecto sobre el rendimiento de la reacción (Tabla 1, entradas 5-7). Como resultado, las reacciones posteriores se realizaron en material de vidrio no se seca en la presencia de aire. Los intentos para optimizar el disolvente revelaron que diclorometano (DCM) se adapta particularmente bien a la reacción (Tabla 1, entradas 8-12). Las inconsistencias en los resultados de las reacciones catalizadas por cloruro de aluminio (III) impulsaron la exploración de catalizadores alternativos. Comercialmente disponible de aluminio (III) hexahidrato de cloruro era completamente inactivo en las condiciones de reacción (Tabla 1, entrada 13). Este es un buen indicador de que la formación de cloruro de aluminio (III) hidrato inhibe la reacción. Tricloruro de boro se encontró para producir rendimientos similares con mejor consistencia (Tabla 1, entrada 14).
Tras la interacción de la alkynyltriflu de potasiooroborate con tricloruro de boro, se forma una especie organodichloroborane más reactivos. 40 Este paso inicial es crítica para la reacción con el cloruro de acilo y la formación de la ynone para proceder. Desde sales organotrifluoroborate no son solubles en DCM, la reacción se lleva a cabo como una mezcla heterogénea. Después de la adición de tricloruro de boro, la solución se sometió a ultrasonidos para facilitar la formación de las especies reactivas dicloroborano mediante el aumento de la superficie de la sal de trifluoroborato disponible para reaccionar. La aplicación de ondas de ultrasonido a la mezcla de reacción provoca efectos mecánicos a través de la generación de burbujas de cavitación. Durante la sonicación, el colapso de las burbujas de cavitación en los resultados de fluidos en zonas localizadas de las altas temperaturas y presiones. 41 Las ondas de choque se producen turbulencias que crean microscópica resulta en un aumento en la energía cinética de las sales de trifluoroborato sólidos. El aumento en la energía del sistema durante promo sonicaciónTES fragmentación de la sal de trifluoroborato resultante aumentó área de superficie disponible para interactuar con tricloruro de boro. La sonicación de la mezcla de reacción antes de la adición del material de partida cloruro de acilo asegura la formación eficiente de las especies reactivas alkynyldichloroborane sin la necesidad de condiciones forzando más o tiempos de reacción más largos.
La Figura 2 ilustra los resultados obtenidos cuando trifluoroborato fenilacetileno se hizo reaccionar con una variedad de cloruros de acilo bajo las condiciones de reacción optimizadas. Neutral aromático (1b, 1c) y alifáticos (1j-l) cloruros de acilo amueblar las ynones correspondientes en los rendimientos sintéticamente útiles. Estos cloruros de acilo que llevan grupos donadores de electrones (1d-g) proporcionan excelentes rendimientos mientras que los grupos aceptores de electrones resultan en rendimientos comparativamente modestos (1h, 1i, 1m). Interestingly, cuando el grupo aceptor de electrones se encuentra en la posición orto (1i, 59%), un aumento de rendimiento significativo se observa en comparación con el párrafo análogo sustituido cloruro de acilo (1h, 30%). La interacción estérica del sustituyente en la posición orto puede forzar el grupo funcional carbonilo fuera del plano, compensando así el carácter aceptor de electrones del anillo aromático. Vale la pena señalar que el cloruro de 4-bromobutirilo hace reaccionar para dar el producto deseado de 1 m con un rendimiento del 39%. Hasta donde sabemos, este es el primer protocolo para la síntesis de ynones tolerar un grupo funcional bromuro de alquilo. En ocasiones, cuando el cloruro de acilo material de partida es neutro o deficiente en electrones, impurezas alifáticos aparecen en la RMN de protón. Esto puede requerir un lavado de pentano con el fin de purificar adicionalmente el producto. Mientras sea posible, no es económico para llevar a cabo el lavado de pentano durante la primera etapa de purificación sInce pentano es costoso en comparación con hexanos. Completando la purificación secundaria por separado en una escala más pequeña tal como una columna pipeta Pasteur reduce significativamente la cantidad de pentano necesario.
La Figura 3 ilustra el efecto de la identidad de la sal alkynyltrifluoroborate en el rendimiento de la reacción. En general, los derivados de sal de cojinete sustituyentes donadores de electrones del fenilacetileno trifluoroborato en el anillo aromático se hacen reaccionar con cloruros de acilo aromáticos y alifáticos para producir los ynones deseados en rendimientos de buenos a excelentes (2a-c, 3a-c). Sales de alkynyltrifluoroborate alifáticos demostraron ser sustratos menos reactivos. Rendimientos modestos se han obtenido cuando hexynyl- y sales cyclopentylethynyltrifluoroborate se hicieron reaccionar con derivados ricos en electrones de cloruro de benzoilo (4a, 5a).
En conclusión, un nuevo método para la preparación of ynones de cloruros de acilo y sales de potasio alkynyltrifluoroborate se ha desarrollado. Los rendimientos obtenidos para la síntesis de ynones por este rango método de modesto a excelente dependiendo de la naturaleza del cloruro de acilo y trifluoroborato materiales de partida. En general aquellos materiales de partida que llevan sustituyentes donadores de electrones se someten a la reacción más fácilmente que los materiales de partida que tienen grupos funcionales neutros y aceptores de electrones. El valor de este enfoque radica en la simplicidad y grupo funcional tolerancia operativa del método. Esto, la reacción de un solo recipiente sencillo procede rápidamente a temperatura ambiente en presencia de tricloruro de boro sin exclusión de aire y humedad. Este método conveniente se puede emplear en la preparación de ynones en modesta a los excelentes rendimientos de una variedad de cloruros de acilo y sales alkynyltrifluoroborate.
The authors have nothing to disclose.
This work was supported by the UOIT start-up fund. We thank Mr. Matthew Baxter (UOIT) for his assistance in the laboratory.
Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
Sonicator | VGT | 1860QT | Ultrasonic cleaner. Similar sonication devices may be used. |
Dichloromethane | Sigma | 270997 | Anhydrous |
Boron trichloride solution | Sigma | 178934 | 1M solution in DCM |
Acyl chloride | Sigma | Various | Acyl chlorides from other suppliers such as Alfa Aesar may be used. Caution – refer to MSDS for safety information. |
Potassium alkynyltrifluoroborate salt | N/A | N/A | Synthesized23 from terminal alkyne |
Ethyl acetate | ACP | E-2000 | ACS grade |
Hexanes | ACP | H-3500 | ACS grade |
Pentane | Sigma | 236705 | Anhydrous |
Magnesium sulfate | Sigma | M7506 | |
Filter paper | Whatman | 1093 126 | Student grade. This speceific variety is not necessary. |
Silica Gel 60 | EMD | 1.11567.9026 | Particle size 0.040-0.063 |