The goal of this manuscript is to demonstrate a straightforward method for the preparation of ynones from acyl chloride and potassium alkynyltrifluoroborate salt starting materials. The one-pot reaction proceeds rapidly in the presence of boron trichloride without exclusion of air and moisture.
Ynones are a valuable functional group and building block in organic synthesis. Ynones serve as a precursor to many important organic functional groups and scaffolds. Traditional methods for the preparation of ynones are associated with drawbacks including harsh conditions, multiple purification steps, and the presence of unwanted byproducts. An alternative method for the straightforward preparation of ynones from acyl chlorides and potassium alkynyltrifluoroborate salts is described herein. The adoption of organotrifluoroborate salts as an alternative to organometallic reagents for the formation of new carbon-carbon bonds has a number of advantages. Potassium organotrifluoroborate salts are shelf stable, have good functional group tolerance, low toxicity, and a wide variety are straightforward to prepare. The title reaction proceeds rapidly at ambient temperature in the presence of a Lewis acid without the exclusion of air and moisture. Fair to excellent yields may be obtained via reaction of various aryl and alkyl acid chlorides with alkynyltrifluoroborate salts in the presence of boron trichloride.
The intention of this video is to demonstrate a straightforward approach for the preparation of compounds containing an ynone functional group from convenient starting materials. Ynones are valuable building blocks in organic chemistry that have been shown to have biomedical and material significance. Ynones are precursors to valuable organic functional groups including pyrimidines,1,2 quinolones,3 furans,4 pyrazoles,5,6 flavones,7 oximes,8 and chiral propargylic alcohols.9-11 A more convenient method for the preparation of ynones has been sought as a result of the drawbacks of traditional methods including poor functional group tolerance and tedious synthetic routes.
The reaction of metal12,13 and metalloid14 acetylides with acyl chlorides is one common route for the preparation of ynones. Alternatively, the synthesis of ynones from acyl chloride can be achieved via two-step procedures using Weinreb amides and organolithium or Grignard reagents.15 Another prevalent approach includes the addition of organolithium or Grignard reagents to an aldehyde, which is followed by the oxidation of a secondary alcohol to the corresponding ketone.16-19 Poor functional group tolerance of metal acetylides and the need to purify synthetic intermediates after each step are main deficiencies of the aforementioned methods. Transition-metal-catalyzed carbonylative couplings have recently emerged as an alternative approach for the preparation of ynones.20-22 Unfortunately, in addition to cost and toxicity associated with transition metals, metal-catalyzed carbonylative reactions often require elevated CO pressures and suffer from the presence of an undesired Sonogashira coupling byproduct. Given their utility in organic synthesis as well as the drawbacks associated with traditional synthetic methods, the development of a more straightforward method for the preparation of ynones is appealing.
Potassium organotrifluoroborate salts have recently emerged as versatile reagents in organic synthesis. Advantages including ease of preparation,23 inherent stability, low toxicity, and good functional group tolerance have made organotrifluoroborate salts attractive synthetic reagents.24-27 Organotrifluoroborate salts have been used primarily as a bench-stable equivalent of boronic acids for palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling.26 Recently, following a seminal work by Matteson and co-workers,28 Bode, Molander and others have highlighted the utility of organotrifluoroborates as reagents in non-metal catalyzed reactions.29-33 The field of transition-metal-free reactions of trifluoroborates is still in its infancy stage. Given the great potential for use of organotrifluoroborate salts in non-metal catalyzed organic synthesis, we sought to develop a novel method for the preparation of ynones from acyl chlorides and alkynyltrifluoroborate salts.
Tabel 1 illustreert de stappen om de omstandigheden te optimaliseren voor de omzetting van fenylacetyleen trifluorboraat met benzoylchloride het overeenkomstige ynone vormen. Aanvankelijk katalysatoren bekend organotrifluoroborates omzetten organodifluoroboranes getest. Helaas Silicagel 35 siliciumtetrachloride, 36 en boortrifluoride 31,32 niet bevorderen de vorming van de gewenste ynone (Tabel 1, ingangen 1-3). Het gebruik van gechloreerde Lewiszuurkatalysatoren bleek meer succes. Een lage opbrengst van het gewenste ynone 1a werd verkregen in de aanwezigheid van een ijzer (III) chloride katalysator (Tabel 1, ingang 4). Vervolgens werd aluminium (III) chloride onderzocht als gevolg van de gevestigde capaciteit om oxocarbenium ionenvorming bevorderen Friedel-Crafts acyleringen. 37-39 Het gewenste product werd verkregen in 62% opbrengst als een aluminium (III) chloride katalysator empongelegeerd.
Verdere optimalisatie bleek dat lucht en vocht hebben weinig effect op de opbrengst van de reactie (Tabel 1, ingangen 5-7). Bijgevolg werden volgende reacties uitgevoerd in niet gedroogd glaswerk in de aanwezigheid van lucht. Pogingen om het oplosmiddel te optimaliseren gebleken dat dichloormethaan (DCM) is bijzonder geschikt voor de reactie (Tabel 1, ingangen 8-12). Inconsistenties in de resultaten van reacties gekatalyseerd door aluminium (III) chloride wordt gevraagd de exploratie van alternatieve katalysatoren. Commercieel verkrijgbare aluminium (III) chloride hexahydraat werd volledig inactief onder de reactieomstandigheden (Tabel 1, ingang 13). Dit is een goede indicatie dat de vorming van aluminium (III) chloride hydraat remt de reactie. Boortrichloride bleek vergelijkbare opbrengsten met betere consistentie (Tabel 1, ingang 14) produceren.
Na interactie van het kalium alkynyltrifluoroborate met boriumtrichloride, wordt een reactieve organodichloroborane species gevormd. 40 Deze eerste stap is essentieel voor de reactie met het acylchloride en vorming van de ynone te gaan. Aangezien organotrifluoroborate zouten zijn niet oplosbaar in DCM, de reactie plaats als een heterogeen mengsel. Na toevoeging van boortrichloride, wordt de oplossing gesoniceerd om de vorming van de reactieve species dichloroborane vergemakkelijken door de het oppervlak van de trifluorboraat zout beschikking te reageren. Toepassing van ultrasone golven aan het reactiemengsel veroorzaakt mechanische effecten bij het genereren van cavitatie belletjes. Tijdens sonicatie, collaps van cavitatiebellen in het fluïdum leidt tot gelokaliseerde gebieden van hoge temperaturen en drukken. 41 schokgolven geproduceerd die microscopisch turbulentie resulteert in een toename van kinetische energie van de vaste trifluorboraat zouten maken. De toename van de energie van het systeem tijdens ultrasoonapparaat promotes versnippering van de trifluorboraat zout resulterende grotere oppervlak beschikbaar voor interactie met boortrichloride. Sonicatie van het reactiemengsel voorafgaand aan de toevoeging van het acylchloride uitgangsmateriaal verzekert de efficiënte vorming van de reactieve species alkynyldichloroborane zonder meer gedwongen omstandigheden of langere reactietijden.
Figuur 2 toont de resultaten verkregen wanneer fenylacetyleen trifluorboraat werd omgezet met diverse acylchloriden onder geoptimaliseerde reactieomstandigheden. Neutrale aromatische (1b, 1c) en alifatische (1j-l) acylchlorides leveren de bijbehorende ynones in synthetisch nuttig opbrengsten. Die acylchlorides dragende elektron donerende groepen (1d-g) zorgen voor een uitstekende rendementen terwijl elektronzuigende groepen resulteren in relatief bescheiden opbrengsten (1h, 1i, 1m). Interestingly, wanneer de elektronenzuigende groep zich in de ortho-positie (1i, 59%), wordt een aanzienlijke opbrengstverhoging waargenomen in vergelijking met de analoge para gesubstitueerde acylchloride (1 uur, 30%). De sterische interactie van de substituent in de ortho positie kan de carbonylgroep functionele groep kracht uit het vlak, waardoor de elektronenzuigende karakter van de aromatische ring verrekening. Vermeldenswaard is dat 4-bromobutyryl reactie gebracht met het gewenste product 1m in 39% opbrengst verkregen. Voor zover wij weten is dit het eerste protocol voor de synthese van ynones een alkylbromide functionele groep tolereren. Soms, wanneer de acylchloride uitgangsmateriaal neutraal of elektrondeficiënte, alifatische onzuiverheden op het proton NMR. Dit kan pentaan was noodzakelijk om het product verder te zuiveren. Hoewel het mogelijk is het niet economisch om het pentaan was uit tijdens de eerste reinigingstrap sinds pentaan is duur in vergelijking met hexaan. Afzonderlijk voltooien secundaire zuivering op kleinere schaal zoals een Pasteur pipet kolom vermindert de hoeveelheid pentaan vereist.
Figuur 3 illustreert het effect van de identiteit van de alkynyltrifluoroborate zout op de opbrengst van de reactie. In het algemeen derivaten van de fenylacetyleen trifluorboraat zout lager elektronen donerende substituenten aan de aromatische ring gereageerd met aromatische en alifatische acyl chloride om de gewenste ynones produceren in goede tot uitstekende opbrengsten (2a-c, 3a-c). Alifatische alkynyltrifluoroborate zouten bleken minder reactieve substraten. Bescheiden opbrengsten werden verkregen wanneer hexynyl- en cyclopentylethynyltrifluoroborate zouten werden gereageerd met elektronenrijke benzoylchloride derivaten (4a, 5a).
Kortom, een nieuwe werkwijze voor de bereiding of ynones uit acylchlorides en kalium alkynyltrifluoroborate zouten is ontwikkeld. De voor de synthese van ynones deze methode verkregen variëren van bescheiden tot uitstekend afhankelijk van de aard van het acylchloride opbrengsten en trifluorboraat uitgangsmaterialen. In het algemeen is deze grondstof dragen elektrondonerende substituenten ondergaan de reactie gemakkelijker dan uitgangsmaterialen dragende neutrale en electronenzuigende functionele groepen. De waarde van deze aanpak ligt in de operationele eenvoud en functionele groep tolerantie van de werkwijze. Deze eenvoudige één-pot reactie verloopt snel bij omgevingstemperatuur in aanwezigheid van boortrichloride zonder uitsluiting van lucht en vocht. Deze geschikte werkwijze kan worden toegepast bij de bereiding van ynones in bescheiden uitstekende opbrengsten van verschillende acylchloriden en alkynyltrifluoroborate zouten.
The authors have nothing to disclose.
This work was supported by the UOIT start-up fund. We thank Mr. Matthew Baxter (UOIT) for his assistance in the laboratory.
Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
Sonicator | VGT | 1860QT | Ultrasonic cleaner. Similar sonication devices may be used. |
Dichloromethane | Sigma | 270997 | Anhydrous |
Boron trichloride solution | Sigma | 178934 | 1M solution in DCM |
Acyl chloride | Sigma | Various | Acyl chlorides from other suppliers such as Alfa Aesar may be used. Caution – refer to MSDS for safety information. |
Potassium alkynyltrifluoroborate salt | N/A | N/A | Synthesized23 from terminal alkyne |
Ethyl acetate | ACP | E-2000 | ACS grade |
Hexanes | ACP | H-3500 | ACS grade |
Pentane | Sigma | 236705 | Anhydrous |
Magnesium sulfate | Sigma | M7506 | |
Filter paper | Whatman | 1093 126 | Student grade. This speceific variety is not necessary. |
Silica Gel 60 | EMD | 1.11567.9026 | Particle size 0.040-0.063 |