خالية من المعادن توليف Ynones من أصيل الكلوريدات والبوتاسيوم Alkynyltrifluoroborate أملاح
Summary
The goal of this manuscript is to demonstrate a straightforward method for the preparation of ynones from acyl chloride and potassium alkynyltrifluoroborate salt starting materials. The one-pot reaction proceeds rapidly in the presence of boron trichloride without exclusion of air and moisture.
Abstract
Ynones are a valuable functional group and building block in organic synthesis. Ynones serve as a precursor to many important organic functional groups and scaffolds. Traditional methods for the preparation of ynones are associated with drawbacks including harsh conditions, multiple purification steps, and the presence of unwanted byproducts. An alternative method for the straightforward preparation of ynones from acyl chlorides and potassium alkynyltrifluoroborate salts is described herein. The adoption of organotrifluoroborate salts as an alternative to organometallic reagents for the formation of new carbon-carbon bonds has a number of advantages. Potassium organotrifluoroborate salts are shelf stable, have good functional group tolerance, low toxicity, and a wide variety are straightforward to prepare. The title reaction proceeds rapidly at ambient temperature in the presence of a Lewis acid without the exclusion of air and moisture. Fair to excellent yields may be obtained via reaction of various aryl and alkyl acid chlorides with alkynyltrifluoroborate salts in the presence of boron trichloride.
Introduction
The intention of this video is to demonstrate a straightforward approach for the preparation of compounds containing an ynone functional group from convenient starting materials. Ynones are valuable building blocks in organic chemistry that have been shown to have biomedical and material significance. Ynones are precursors to valuable organic functional groups including pyrimidines,1,2 quinolones,3 furans,4 pyrazoles,5,6 flavones,7 oximes,8 and chiral propargylic alcohols.9-11 A more convenient method for the preparation of ynones has been sought as a result of the drawbacks of traditional methods including poor functional group tolerance and tedious synthetic routes.
The reaction of metal12,13 and metalloid14 acetylides with acyl chlorides is one common route for the preparation of ynones. Alternatively, the synthesis of ynones from acyl chloride can be achieved via two-step procedures using Weinreb amides and organolithium or Grignard reagents.15 Another prevalent approach includes the addition of organolithium or Grignard reagents to an aldehyde, which is followed by the oxidation of a secondary alcohol to the corresponding ketone.16-19 Poor functional group tolerance of metal acetylides and the need to purify synthetic intermediates after each step are main deficiencies of the aforementioned methods. Transition-metal-catalyzed carbonylative couplings have recently emerged as an alternative approach for the preparation of ynones.20-22 Unfortunately, in addition to cost and toxicity associated with transition metals, metal-catalyzed carbonylative reactions often require elevated CO pressures and suffer from the presence of an undesired Sonogashira coupling byproduct. Given their utility in organic synthesis as well as the drawbacks associated with traditional synthetic methods, the development of a more straightforward method for the preparation of ynones is appealing.
Potassium organotrifluoroborate salts have recently emerged as versatile reagents in organic synthesis. Advantages including ease of preparation,23 inherent stability, low toxicity, and good functional group tolerance have made organotrifluoroborate salts attractive synthetic reagents.24-27 Organotrifluoroborate salts have been used primarily as a bench-stable equivalent of boronic acids for palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling.26 Recently, following a seminal work by Matteson and co-workers,28 Bode, Molander and others have highlighted the utility of organotrifluoroborates as reagents in non-metal catalyzed reactions.29-33 The field of transition-metal-free reactions of trifluoroborates is still in its infancy stage. Given the great potential for use of organotrifluoroborate salts in non-metal catalyzed organic synthesis, we sought to develop a novel method for the preparation of ynones from acyl chlorides and alkynyltrifluoroborate salts.
Protocol
Representative Results
Discussion
ويوضح الجدول 1 الخطوات المتخذة لتحسين الظروف لرد فعل phenylacetylene trifluoroborate مع كلوريد البنزويل لتشكيل المنتج ynone المقابل. في البداية، تم اختبار المحفزات المعروفة لتحويل organotrifluoroborates إلى organodifluoroboranes. للأسف هلام السيليكا، 35 رابع كلوريد السيليكون و 36 و ثلاثي فلوريد البورون 31،32 لم تروج تشكيل ynone المطلوب (الجدول 1، إدخالات 1-3). استخدام المحفزات المكلورة حمض لويس ثبت أن تكون أكثر نجاحا. تم الحصول على العائد المنخفض من 1A ynone المطلوب في وجود الحديد (III) المحفز كلوريد (الجدول 1، دخول 4). وبعد ذلك، تم التحقيق الألومنيوم (III) كلوريد نتيجة لقدرتها راسخة لتعزيز تكوين أيون oxocarbenium في acylations فريدل. تم الحصول على 37-39 المنتج المطلوب في 62٪ العائد عند (III) كان حافزا كلوريد الألمنيوم خطة الإدارة البيئيةloyed.
وكشف مزيد من التحسين أن الهواء والرطوبة لها تأثير يذكر على العائد من رد فعل (الجدول 1، إدخالات 5-7). ونتيجة لذلك، تم إجراء التفاعلات اللاحقة في غير المجففة الأواني الزجاجية في وجود الهواء. كشفت محاولات لتحسين المذيب أن ثنائي كلورو ميثان (DCM) بشكل خاص مناسبة تماما للتفاعل (الجدول 1، إدخالات 8-12). ودفعت التضارب في نتائج ردود الفعل يحفزه الألومنيوم (III) كلوريد استكشاف المحفزات البديلة. كان تجاريا الألومنيوم المتاحة (III) كلوريد هيكساهيدرات غير نشط تماما تحت ظروف التفاعل (الجدول 1، دخول 13). هذا يعد مؤشرا جيدا على أن تشكيل الألومنيوم (III) كلوريد هيدرات يمنع رد فعل. تم العثور على البورون ثلاثي كلوريد لإنتاج المحاصيل مماثلة مع اتساق أفضل (الجدول 1، دخول 14).
على تفاعل alkynyltriflu البوتاسيومoroborate مع البورون ثلاثي كلوريد، تشكيل الأنواع organodichloroborane أكثر تفاعلية. 40 هذه الخطوة الأولية أمر بالغ الأهمية للتفاعل مع كلوريد أسيل وتشكيل ynone والمضي قدما. منذ الأملاح organotrifluoroborate ليست قابلة للذوبان في DCM، رد فعل يحدث على شكل مزيج غير متجانس. بعد إضافة البورون ثلاثي كلوريد، وsonicated الحل لتسهيل تشكيل الأنواع dichloroborane رد الفعل من خلال زيادة المساحة السطحية للملح trifluoroborate المتاحة للرد. تطبيق الموجات فوق الصوتية لخليط التفاعل يسبب تأثيرات الميكانيكية من خلال توليد فقاعات التجويف. خلال صوتنة، انهيار التجويف فقاعات في نتائج السوائل في مناطق محددة من درجات الحرارة العالية والضغوط. ويتم إنتاج 41 موجات الصدمة التي تخلق الاضطراب المجهري مما أدى إلى زيادة في الطاقة الحركية للأملاح trifluoroborate الصلبة. الزيادة في الطاقة من خلال نظام صوتنة الترويجيتجزئة قسم التدريب والامتحانات من الملح trifluoroborate الناتجة زادت مساحة السطح المتاحة للتفاعل مع البورون ثلاثي كلوريد. صوتنة من خليط التفاعل قبل إضافة المواد كلوريد أسيل بدءا يضمن تشكيل كفاءة من الأنواع alkynyldichloroborane رد الفعل دون الحاجة لمزيد من الشروط إجبار أو رد فعل مرات أطول.
ويوضح الشكل (2) والنتائج التي تم الحصول عليها عندما كان رد فعل phenylacetylene trifluoroborate مع مجموعة متنوعة من الكلوريدات أسيل تحت ظروف التفاعل الأمثل. محايدة العطرية (1B، 1C) والأليفاتية (1J-ل) كلوريدات الأسيل في تقديم وynones المقابلة في عوائد مفيدة صناعيا. تلك كلوريدات الأسيل تحمل الإلكترون التبرع مجموعات (1D-ز) توفر عائدات ممتازة بينما تؤدي الإلكترون سحب المجموعات في عوائد متواضعة نسبيا (1H، 1I، 1M). و interestingly، عندما يقع مجموعة سحب الإلكترونات في موقف أورثو (1I، 59٪)، لوحظ زيادة الغلة كبيرة بالمقارنة مع الفقرة مماثلة استبداله كلوريد أسيل (1H، 30٪). التفاعل الفراغية للالمستبدلة في موقف مستقيم بادئة قد يجبر مجموعة وظيفية الكربونيل من الطائرة، وبالتالي تعويض عن حرف سحب الإلكترونات من عصابة العطرية. ومن الجدير بالذكر أن كلوريد 4-bromobutyryl كان رد فعل على تحمل 1M المنتج المطلوب في 39٪ الغلة. على حد علمنا، وهذا هو البروتوكول الأول لتوليف ynones على تحمل مجموعة وظيفية بروميد ألكيل. أحيانا، عندما يكون كلوريد أسيل بدءا مواد غير محايد أو نقص الإلكترون، وتظهر الشوائب الأليفاتية على NMR البروتون. وهذا قد يتطلب غسل البنتان من أجل مواصلة تنقية المنتج. في حين ممكن، فإنه ليس اقتصادا لأداء غسل البنتان خلال تنقية المرحلة الأولى الصورةاينس البنتان مكلف بالمقارنة مع hexanes. الانتهاء من تنقية الثانوية بشكل منفصل على نطاق أصغر مثل عمود ماصة باستير يقلل بشكل كبير من كمية من البنتان المطلوبة.
ويوضح الشكل (3) تأثير هوية الملح alkynyltrifluoroborate على العائد من رد الفعل. بشكل عام، كان رد فعل مشتقات تحمل الملح التبرع الإلكترون بدائل للphenylacetylene trifluoroborate على الحلقة العطرية مع كلوريدات الأسيل العطرية والأليفاتية لإنتاج ynones المطلوب في حالة جيدة للعوائد الممتازة (2A-ج، 3A-ج). أثبتت الأملاح alkynyltrifluoroborate الأليفاتية أن تكون ركائز أقل على رد الفعل. وقد تم الحصول على عوائد متواضعة عندما كان رد فعل hexynyl- والأملاح cyclopentylethynyltrifluoroborate مع المشتقات الإلكترون الغنية كلوريد البنزويل (4A، 5A).
في الختام، طريقة جديدة لإعداد سو لقد تم تطوير ynones من الكلوريدات أسيل والبوتاسيوم وأملاح alkynyltrifluoroborate. غلة حصلت لتركيب ynones من قبل هذا النطاق من طريقة متواضعة إلى ممتازة اعتمادا على طبيعة كلوريد أسيل وtrifluoroborate بدءا المواد. بشكل عام تلك المواد بدءا تحمل الإلكترون التبرع بدائل الخضوع رد الفعل بسهولة أكبر من المواد الأولية التي تحمل المجموعات الوظيفية محايدة والإلكترون الانسحاب. قيمة هذا النهج تكمن في التشغيلي البساطة ومجموعة وظيفية التسامح من طريقة. يمضي هذا مباشرة، رد فعل وعاء واحد بسرعة عند درجة حرارة الغرفة في وجود البورون ثلاثي كلوريد دون استبعاد الهواء والرطوبة. هذه الطريقة مريحة يجوز استخدام في إعداد ynones في متواضعة لعوائد ممتازة من مجموعة متنوعة من الكلوريدات أسيل والأملاح alkynyltrifluoroborate.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This work was supported by the UOIT start-up fund. We thank Mr. Matthew Baxter (UOIT) for his assistance in the laboratory.
Materials
| Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
| Sonicator | VGT | 1860QT | Ultrasonic cleaner. Similar sonication devices may be used. |
| Dichloromethane | Sigma | 270997 | Anhydrous |
| Boron trichloride solution | Sigma | 178934 | 1M solution in DCM |
| Acyl chloride | Sigma | Various | Acyl chlorides from other suppliers such as Alfa Aesar may be used. Caution – refer to MSDS for safety information. |
| Potassium alkynyltrifluoroborate salt | N/A | N/A | Synthesized23 from terminal alkyne |
| Ethyl acetate | ACP | E-2000 | ACS grade |
| Hexanes | ACP | H-3500 | ACS grade |
| Pentane | Sigma | 236705 | Anhydrous |
| Magnesium sulfate | Sigma | M7506 | |
| Filter paper | Whatman | 1093 126 | Student grade. This speceific variety is not necessary. |
| Silica Gel 60 | EMD | 1.11567.9026 | Particle size 0.040-0.063 |
References
- Bannwarth, P., Valleix, A., Grée, D., Grée, R. Flexible Synthesis of Pyrimidines with Chiral Monofluorinated and Difluoromethyl Side Chains. J. Org. Chem. 74, 4646-4649 (2009).
- Karpov, A. S., Merkul, E., Rominger, F., Müller, T. J. Concise Syntheses of Meridianins by Carbonylative Alkynylation and a Four‐Component Pyrimidine Synthesis. Angew. Chem. Int. Ed. 44, 6951-6956 (2005).
- Arcadi, A., Aschi, M., Marinelli, F., Verdecchia, M. Pd-catalyzed regioselective hydroarylation of α-(2-aminoaryl)-α, β-ynones with organoboron derivatives as a tool for the synthesis of quinolines: experimental evidence and quantum-chemical calculations. Tetrahedron. 64, 5354-5361 (2008).
- Lee, C. G., Lee, K. Y., Lee, S., Kim, J. N. Chemical transformation of Baylis–Hillman adducts: the reaction of methyl 3-arylamino-2-methylene-3-phenylpropanoates in polyphosphoric acid. Tetrahedron. 61, 1493-1499 (2005).
- Kirkham, J. D., Edeson, S. J., Stokes, S., Harrity, J. P. Synthesis of Ynone Trifluoroborates toward Functionalized Pyrazoles. Org. Lett. 14, 5354-5357 (2012).
- Mohamed Ahmed, M. S., Kobayashi, K., Mori, A. One-pot construction of pyrazoles and isoxazoles with palladium-catalyzed four-component coupling. Org. Lett. 7, 4487-4489 (2005).
- Awuah, E., Capretta, A. Access to Flavones via a Microwave-Assisted, One-Pot Sonogashira− Carbonylation− Annulation Reaction. Org. Lett. 11, 3210-3213 (2009).
- She, Z., et al. Synthesis of Trisubstituted Isoxazoles by Palladium (II)-Catalyzed Cascade Cyclization–Alkenylation of 2-Alkyn-1-one O-Methyl Oximes. J. Org. Chem. 77, 3627-3633 (2012).
- Corey, E., Helal, C. J. Novel electronic effects of remote substituents on the oxazaborolidine-catalyzed enantioselective reduction of ketones. Tetrahedron Lett. 36, 9153-9156 (1995).
- Matsumura, K., Hashiguchi, S., Ikariya, T., Noyori, R. Asymmetric transfer hydrogenation of α, β-acetylenic ketones. J. Am. Chem. Soc. 119, 8738-8739 (1997).
- Midland, M. M., McDowell, D. C., Hatch, R. L., Tramontano, A. Reduction of. alpha.,. beta.-acetylenic ketones with B-3-pinanyl-9-borabicyclo [3.3. 1] nonane. High asymmetric induction in aliphatic systems. J. Am. Chem. Soc. 102, 867-869 (1980).
- Logue, M. W., Moore, G. L. Cuprous trimethylsilylacetylide. Preparation and reaction with acid chlorides. J. Org. Chem. 40, 131-132 (1975).
- Normant, J. Organocopper (I) Compounds and Organocuprates in Synthesis. Synthesis. , 63-80 (1972).
- Logue, M. W., Teng, K. Palladium-catalyzed reactions of acyl chlorides with (1-alkynyl) tributylstannanes. A convenient synthesis for 1-alkynyl ketones. J. Org. Chem. 47, 2549-2553 (1982).
- Nahm, S., Weinreb, S. M. N-Methoxy-N-methylamides as effective acylating agents. Tetrahedron Lett. 22, 3815-3818 (1981).
- Baba, T., Kizuka, H., Handa, H., Ono, Y. Reaction of ketones or aldehydes with 1-alkynes over solid-base catalysts. Appl. Catal., A. 194, 203-211 (2000).
- Brown, H. C., Garg, C. P. A simple procedure for the chromic acid oxidation of alcohols to ketones of high purity. J. Am. Chem. Soc. 83, 2952-2953 (1961).
- Nishimura, T., Onoue, T., Ohe, K., Uemura, S. Palladium (II)-catalyzed oxidation of alcohols to aldehydes and ketones by molecular oxygen. J. Org. Chem. 64, 6750-6755 (1999).
- Pu, L. Asymmetric alkynylzinc additions to aldehydes and ketones. Tetrahedron. 59, 9873-9886 (2003).
- Kim, W., Park, K., Park, A., Choe, J., Lee, S. Pd-Catalyzed Selective Carbonylative and Non-carbonylative Couplings of Propiolic Acid: One-Pot Synthesis of Diarylalkynones. Org. Lett. 15, 1654-1657 (2013).
- Kobayashi, T., Tanaka, M., Sakakura, T. Palladium(ii) Complex-catalysed Formation of a-Keto Acids via Double Carbonylation of Organic. Halides J. Chem. Soc., Chem. Commun. , 837-838 (1985).
- Mohamed Ahmed, M. S., Mori, A. Carbonylative Sonogashira coupling of terminal alkynes with aqueous ammonia. Org. Lett. 5, 3057-3060 (2003).
- Vieira, A. S., et al. Nucleophilic Addition of Potassium Alkynyltrifluoroborates to d-Glucal Mediated by BF3· OEt2: Highly Stereoselective Synthesis of α-C-glycosides. Org. Lett. 10, 5215-5218 (2008).
- Darses, S., Genet, J. -. P. Potassium organotrifluoroborates: new perspectives in organic synthesis. Chem. Rev. 108, 288-325 (2008).
- Darses, S., Genet, J. P. Potassium trifluoro (organo) borates: new perspectives in organic chemistry. Eur. J. Org. Chem. 2003, 4313-4327 (2003).
- Molander, G. A., Ellis, N. Organotrifluoroborates: Protected Boronic Acids That Expand the Versatility of the Suzuki Coupling Reaction. Acc. Chem. Res. 40, 275-286 (2007).
- Stefani, H. A., Cella, R., Vieira, A. S. Recent advances in organotrifluoroborates chemistry. Tetrahedron. 63, 3623-3658 (2007).
- Matteson, D. S., Kim, G. Y. Asymmetric alkyldifluoroboranes and their use in secondary amine synthesis. Org. Lett. 4, 2153-2155 (2002).
- Dumas, A. M., Bode, J. W. . Synthesis of Acyltrifluoroborates. Org. Lett. 14, 2138-2141 (2012).
- Dumas, A. M., Molander, G. A., Bode, J. W. Amide‐Forming Ligation of Acyltrifluoroborates and Hydroxylamines in Water. Angew. Chem. Int. Ed. 51, 5683-5686 (2012).
- Mitchell, T. A., Bode, J. W. Synthesis of Dialkyl Ethers from Organotrifluoroborates and Acetals. J. Am. Chem. Soc. 131, 18057-18059 (2009).
- Vo, C. -. V. T., Mitchell, T. A., Bode, J. W. Expanded substrate scope and improved reactivity of ether-forming cross-coupling reactions of organotrifluoroborates and acetals. J. Am. Chem. Soc. 133, 14082-14089 (2011).
- Zeng, J., Vedachalam, S., Xiang, S., Liu, X. -. W. Direct C-Glycosylation of Organotrifluoroborates with Glycosyl Fluorides and Its Application to the Total Synthesis of (+)-Varitriol. Org. Lett. 13, 42-45 (2010).
- Lehman, J. W. The student’s lab companion: laboratory techniques for organic chemistry: standard scale and microscale. Pearson College Div. , (2008).
- Molander, G. A., Cavalcanti, L. N., Canturk, B., Pan, P. -. S., Kennedy, L. E. Efficient Hydrolysis of Organotrifluoroborates via Silica Gel and Water. 74, 7364-7369 (2009).
- Molander, G. A., Ellis, N. Organotrifluoroborates: protected boronic acids that expand the versatility of the Suzuki coupling reaction. Acc. Chem. Res. 40, 275-286 (2007).
- Calloway, N. The Friedel-Crafts Syntheses. Chem. Rev. 17, 327-392 (1935).
- Gore, P. The Friedel-Crafts acylation reaction and its application to polycyclic aromatic hydrocarbons. Chem. Rev. 55, 229-281 (1955).
- Groves, J. The Friedel–Crafts acylation of alkenes. Chem. Soc. Rev. 1, 73-97 (1972).
- Kim, B. J., Matteson, D. S. Conversion of alkyltrifluoroborates into alkyldichloroboranes with tetrachlorosilane in coordinating solvents. Angew. Chem. 116, 3118-3120 (2004).
- Thompson, L., Doraiswamy, L. Sonochemistry: science and engineering. Ind. Eng. Chem. Res. 38, 1215-1249 (1999).
