The goal of this manuscript is to demonstrate a straightforward method for the preparation of ynones from acyl chloride and potassium alkynyltrifluoroborate salt starting materials. The one-pot reaction proceeds rapidly in the presence of boron trichloride without exclusion of air and moisture.
Ynones are a valuable functional group and building block in organic synthesis. Ynones serve as a precursor to many important organic functional groups and scaffolds. Traditional methods for the preparation of ynones are associated with drawbacks including harsh conditions, multiple purification steps, and the presence of unwanted byproducts. An alternative method for the straightforward preparation of ynones from acyl chlorides and potassium alkynyltrifluoroborate salts is described herein. The adoption of organotrifluoroborate salts as an alternative to organometallic reagents for the formation of new carbon-carbon bonds has a number of advantages. Potassium organotrifluoroborate salts are shelf stable, have good functional group tolerance, low toxicity, and a wide variety are straightforward to prepare. The title reaction proceeds rapidly at ambient temperature in the presence of a Lewis acid without the exclusion of air and moisture. Fair to excellent yields may be obtained via reaction of various aryl and alkyl acid chlorides with alkynyltrifluoroborate salts in the presence of boron trichloride.
The intention of this video is to demonstrate a straightforward approach for the preparation of compounds containing an ynone functional group from convenient starting materials. Ynones are valuable building blocks in organic chemistry that have been shown to have biomedical and material significance. Ynones are precursors to valuable organic functional groups including pyrimidines,1,2 quinolones,3 furans,4 pyrazoles,5,6 flavones,7 oximes,8 and chiral propargylic alcohols.9-11 A more convenient method for the preparation of ynones has been sought as a result of the drawbacks of traditional methods including poor functional group tolerance and tedious synthetic routes.
The reaction of metal12,13 and metalloid14 acetylides with acyl chlorides is one common route for the preparation of ynones. Alternatively, the synthesis of ynones from acyl chloride can be achieved via two-step procedures using Weinreb amides and organolithium or Grignard reagents.15 Another prevalent approach includes the addition of organolithium or Grignard reagents to an aldehyde, which is followed by the oxidation of a secondary alcohol to the corresponding ketone.16-19 Poor functional group tolerance of metal acetylides and the need to purify synthetic intermediates after each step are main deficiencies of the aforementioned methods. Transition-metal-catalyzed carbonylative couplings have recently emerged as an alternative approach for the preparation of ynones.20-22 Unfortunately, in addition to cost and toxicity associated with transition metals, metal-catalyzed carbonylative reactions often require elevated CO pressures and suffer from the presence of an undesired Sonogashira coupling byproduct. Given their utility in organic synthesis as well as the drawbacks associated with traditional synthetic methods, the development of a more straightforward method for the preparation of ynones is appealing.
Potassium organotrifluoroborate salts have recently emerged as versatile reagents in organic synthesis. Advantages including ease of preparation,23 inherent stability, low toxicity, and good functional group tolerance have made organotrifluoroborate salts attractive synthetic reagents.24-27 Organotrifluoroborate salts have been used primarily as a bench-stable equivalent of boronic acids for palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling.26 Recently, following a seminal work by Matteson and co-workers,28 Bode, Molander and others have highlighted the utility of organotrifluoroborates as reagents in non-metal catalyzed reactions.29-33 The field of transition-metal-free reactions of trifluoroborates is still in its infancy stage. Given the great potential for use of organotrifluoroborate salts in non-metal catalyzed organic synthesis, we sought to develop a novel method for the preparation of ynones from acyl chlorides and alkynyltrifluoroborate salts.
Таблица 1 иллюстрирует шаги по оптимизации условий для реакции фенилацетилена trifluoroborate с бензоилхлорида с получением соответствующего ynone продукт. Первоначально были испытаны катализаторы, известные, чтобы преобразовать organotrifluoroborates чтобы organodifluoroboranes. К сожалению, силикагель, 35 тетрахлорид кремния, 36 и трифторид бора 31,32 не способствуют образованию желаемой ynone (таблица 1, данные 1-3). Использование хлорированных катализаторов кислот Льюиса оказались более успешными. Низкий выход целевого ynone 1а было получено в присутствии железа (III) хлорида катализатора (таблица 1, вход 4). Далее, хлорид алюминия (III), была исследована в результате его хорошо налаженной способности содействовать образованию ионов oxocarbenium в Фриделя-Крафтса ацилирования. 37-39 Требуемый продукт получают с выходом 62% при алюминий (III), хлорид катализатора был эмиloyed.
Дальнейшая оптимизация показали, что воздух и влага мало влияют на выход реакции (табл 1, записи 5-7). В результате последующие реакции проводили в не высушенной стеклянной посуды в присутствии воздуха. Попытки оптимизации растворитель показали, что дихлорметан (ДХМ), в частности, хорошо подходит для реакции (таблица 1, записи 8-12). Расхождения в результатах реакций, катализируемых хлорид алюминия (III) побудили изучение альтернативных катализаторов. Коммерчески доступный алюминия (III) гексагидрата хлорида был полностью неактивен в условиях реакции (таблица 1, вход 13). Это является хорошим показателем, что образование гидрата хлорида алюминия (III) ингибирует реакцию. Бора, трихлорид было найдено, чтобы произвести подобные выходы с лучшей консистенции (таблица 1, вход 14).
При взаимодействии с alkynyltriflu калияoroborate с трихлорида бора, а более активные формы organodichloroborane формируется. 40 Этот начальный этап является критическим для реакции с ацилхлоридом и формирования ynone, чтобы продолжить. Поскольку organotrifluoroborate соли не растворимы в ДХМ, реакция протекает в гетерогенной смеси. После добавления трихлорида бора, раствор обрабатывают ультразвуком, чтобы облегчить образование активных форм dichloroborane путем увеличения площади поверхности trifluoroborate соли доступную для реакции. Применение ультразвуковых волн к реакционной смеси вызывает механическое воздействие посредством генерации кавитационных пузырьков. Во время обработки ультразвуком, схлопывании кавитационных пузырьков в результатах жидкости в локализованных областях высоких температурах и давлениях. 41 ударные волны, которые создают микроскопические турбулентности, выражающееся в увеличении кинетической энергии твердых солей trifluoroborate. Увеличение энергии системы во время обработки ультразвуком промоTES фрагментация trifluoroborate соли полученное увеличена площадь поверхности для взаимодействия с трихлорида бора. Ультразвуком реакционной смеси перед добавлением в ацилхлорид исходного материала обеспечивает эффективное образование реакционноспособных видов alkynyldichloroborane без необходимости дополнительной вынуждающих условий или более длительного времени реакции.
Фиг.2 иллюстрирует результаты, полученные при фенилацетилен trifluoroborate подвергали взаимодействию с различными хлорангидридами под оптимизированных условий реакции. Обычный ароматические (1b, 1с) и алифатические (1j-L) ацилхлориды предоставить соответствующие ynones в синтетически полезных выходами. Эти ацилхлориды подшипников донором электронов Группы (1к-г) обеспечивают прекрасные урожаи, а электронные снятия группы в результате сравнительно скромных доходности (1Н, 1i, 1M). Интереstingly, когда электрон снятия группа находится в орто-положении (1i, 59%), значительное увеличение текучести наблюдается по сравнению с аналогичным п замещенного хлорангидрида (1H, 30%). Стерических взаимодействие заместителем в орто-положении может заставить карбонильную функциональную группу из плоскости, тем самым компенсируя электроноакцепторную характер ароматическом кольце. Стоит отметить, что хлорид 4-bromobutyryl взаимодействию с получением желаемого 1m продукт с выходом 39%. Насколько нам известно, это первый протокол для синтеза ynones терпеть функциональную группу алкилбромида. Иногда, когда ацил хлоридом исходного материала является нейтральным или электронно недостаточно, алифатические примеси появляются на протонного ЯМР. Это может потребовать пентан мыть с целью дальнейшего очистки продукта. В то время как возможно, что это не экономично, чтобы выполнить пентан мыть в течение первого этапа очистки сИнс пентана дорогостоящим по сравнению с гексаном. Завершение вторичной очистки отдельно и в меньшем масштабе, таких как колонны пипетки Пастера значительно уменьшает количество пентана требуется.
Рисунок 3 иллюстрирует влияние личности alkynyltrifluoroborate соли на выход реакции. В общем, производные фенилацетилена trifluoroborate соли несущих донорных заместителей в ароматическом кольце в реакцию с ароматических и алифатических ацильных хлоридов для получения желаемых ynones хорошего до превосходного выходами (2а-с, 3а-с). Алифатические alkynyltrifluoroborate соли оказались менее реакционноспособные субстраты. Скромные выходы были получены при hexynyl- и cyclopentylethynyltrifluoroborate соли подвергают взаимодействию с электронно-богатых производных бензоилхлорид (4а, 5а).
В заключение, нового способа подготовки OF был разработан ynones из ацилхлоридами и alkynyltrifluoroborate калийных солей. Полученные для синтеза ynones этого диапазона метода от умеренных до превосходного в зависимости от характера хлорангидрида выходы и trifluoroborate исходных материалов. В общем эти исходные материалы, имеющие электронные донорные заместители претерпевают реакцию легче, чем исходных материалов, имеющих нейтральные и электроноакцепторных функциональных групп. Значение этого подхода состоит в простоту эксплуатации и функциональной группы допуска метода. Это просто, реакционную один горшок протекает быстро при температуре окружающей среды в присутствии трихлорида бора без доступа воздуха и влаги. Это удобный способ может быть использован при подготовке ynones в скромной отличным выходом из различных ацильных хлоридов и alkynyltrifluoroborate солей.
The authors have nothing to disclose.
This work was supported by the UOIT start-up fund. We thank Mr. Matthew Baxter (UOIT) for his assistance in the laboratory.
Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
Sonicator | VGT | 1860QT | Ultrasonic cleaner. Similar sonication devices may be used. |
Dichloromethane | Sigma | 270997 | Anhydrous |
Boron trichloride solution | Sigma | 178934 | 1M solution in DCM |
Acyl chloride | Sigma | Various | Acyl chlorides from other suppliers such as Alfa Aesar may be used. Caution – refer to MSDS for safety information. |
Potassium alkynyltrifluoroborate salt | N/A | N/A | Synthesized23 from terminal alkyne |
Ethyl acetate | ACP | E-2000 | ACS grade |
Hexanes | ACP | H-3500 | ACS grade |
Pentane | Sigma | 236705 | Anhydrous |
Magnesium sulfate | Sigma | M7506 | |
Filter paper | Whatman | 1093 126 | Student grade. This speceific variety is not necessary. |
Silica Gel 60 | EMD | 1.11567.9026 | Particle size 0.040-0.063 |