The goal of this manuscript is to demonstrate a straightforward method for the preparation of ynones from acyl chloride and potassium alkynyltrifluoroborate salt starting materials. The one-pot reaction proceeds rapidly in the presence of boron trichloride without exclusion of air and moisture.
Ynones are a valuable functional group and building block in organic synthesis. Ynones serve as a precursor to many important organic functional groups and scaffolds. Traditional methods for the preparation of ynones are associated with drawbacks including harsh conditions, multiple purification steps, and the presence of unwanted byproducts. An alternative method for the straightforward preparation of ynones from acyl chlorides and potassium alkynyltrifluoroborate salts is described herein. The adoption of organotrifluoroborate salts as an alternative to organometallic reagents for the formation of new carbon-carbon bonds has a number of advantages. Potassium organotrifluoroborate salts are shelf stable, have good functional group tolerance, low toxicity, and a wide variety are straightforward to prepare. The title reaction proceeds rapidly at ambient temperature in the presence of a Lewis acid without the exclusion of air and moisture. Fair to excellent yields may be obtained via reaction of various aryl and alkyl acid chlorides with alkynyltrifluoroborate salts in the presence of boron trichloride.
The intention of this video is to demonstrate a straightforward approach for the preparation of compounds containing an ynone functional group from convenient starting materials. Ynones are valuable building blocks in organic chemistry that have been shown to have biomedical and material significance. Ynones are precursors to valuable organic functional groups including pyrimidines,1,2 quinolones,3 furans,4 pyrazoles,5,6 flavones,7 oximes,8 and chiral propargylic alcohols.9-11 A more convenient method for the preparation of ynones has been sought as a result of the drawbacks of traditional methods including poor functional group tolerance and tedious synthetic routes.
The reaction of metal12,13 and metalloid14 acetylides with acyl chlorides is one common route for the preparation of ynones. Alternatively, the synthesis of ynones from acyl chloride can be achieved via two-step procedures using Weinreb amides and organolithium or Grignard reagents.15 Another prevalent approach includes the addition of organolithium or Grignard reagents to an aldehyde, which is followed by the oxidation of a secondary alcohol to the corresponding ketone.16-19 Poor functional group tolerance of metal acetylides and the need to purify synthetic intermediates after each step are main deficiencies of the aforementioned methods. Transition-metal-catalyzed carbonylative couplings have recently emerged as an alternative approach for the preparation of ynones.20-22 Unfortunately, in addition to cost and toxicity associated with transition metals, metal-catalyzed carbonylative reactions often require elevated CO pressures and suffer from the presence of an undesired Sonogashira coupling byproduct. Given their utility in organic synthesis as well as the drawbacks associated with traditional synthetic methods, the development of a more straightforward method for the preparation of ynones is appealing.
Potassium organotrifluoroborate salts have recently emerged as versatile reagents in organic synthesis. Advantages including ease of preparation,23 inherent stability, low toxicity, and good functional group tolerance have made organotrifluoroborate salts attractive synthetic reagents.24-27 Organotrifluoroborate salts have been used primarily as a bench-stable equivalent of boronic acids for palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling.26 Recently, following a seminal work by Matteson and co-workers,28 Bode, Molander and others have highlighted the utility of organotrifluoroborates as reagents in non-metal catalyzed reactions.29-33 The field of transition-metal-free reactions of trifluoroborates is still in its infancy stage. Given the great potential for use of organotrifluoroborate salts in non-metal catalyzed organic synthesis, we sought to develop a novel method for the preparation of ynones from acyl chlorides and alkynyltrifluoroborate salts.
表1は、対応するイノン製品を形成するために、塩化ベンゾイルとフェニルトリフルオロボレートとの反応のための条件を最適化するために行われるステップを示している。最初に、organodifluoroboranesになオルガノに変換することが知られている触媒を試験した。残念ながら、シリカゲル、35四塩化ケイ素、36及び三フッ化ホウ素31,32は、所望のイノン( 表1、エントリー1-3)の形成を促進しなかった。塩素化ルイス酸触媒の使用が成功であることが判明した。所望イノン1aの低い収率は、塩化鉄(III)触媒( 表1、エントリー4)の存在下で得られた。次に、塩化アルミニウム(III)は、フリーデル-クラフツアシル化においてオキソカルベニウムイオンの形成を促進するの十分に確立された能力の結果として調査した。塩化アルミニウム(III)触媒だったとき37-39所望の生成物を収率62%で得た。 EMPloyed。
さらなる最適化は、空気と水分が反応した( 表1、エントリー5~7)の収率にほとんど影響を及ぼさないことが明らかになった。その結果、その後の反応は、空気の存在下で非乾燥したガラス器具中で行った。溶媒を最適化する試みは、ジクロロメタン(DCM)が反応した( 表1、エントリー8-12)に特に適していることが明らかになった。塩化アルミニウム(III)によって触媒反応の結果の不一致は、代替触媒の探求を促した。市販のアルミニウム(III)六水和物は、反応条件( 表1、エントリー13)の下では完全に不活性であった。これは、アルミニウム(III)塩化物水和物の生成反応を阻害することを示す良い指標である。三塩化ホウ素をより良く整合性( 表1、エントリー14)と同様の収率を生じることが見出された。
カリウムalkynyltrifluの相互作用に三塩化ホウ素、より反応性organodichloroborane種とoroborateが形成されている。40この最初のステップが進行するイノンの塩化アシルと形成との反応のために重要である。 organotrifluoroborate塩をDCMに溶解しないので、反応は、不均一な混合物として行われる。三塩化ホウ素の添加後、溶液を反応に利用できるトリフルオロボレート塩の表面積を増加させることによって反応性ジクロロボラン種の形成を促進するために超音波処理される。反応混合物への超音波の適用は、キャビテーション気泡の生成を介して機械的な効果を引き起こす。超音波処理中、キャビテーションの崩壊は、高い温度および圧力の局所的な領域内の流体の結果で気泡41衝撃波固体トリフルオロボレート塩の運動エネルギーの増加をもたらす微細な乱流を作り出すことが産生される。超音波処理のプロモーション中のシステムのエネルギーの増加トリフルオロホウ酸塩のtesの断片化は、三塩化ホウ素と相互作用することが可能な表面積を増加させ得た。出発物質の前塩化アシルを加え、反応混合物の超音波処理は、より強制的な条件またはより長い反応時間を必要とすることなく、反応alkynyldichloroborane種の効率的な形成を確実にする。
図2はフェニルトリフルオロボレートが最適化された反応条件下での塩化アシルの様々な反応させた場合の結果を示している。中性芳香族(1B、1C)および脂肪族(1J-L)塩化アシルは、合成的に有用な収率で対応するynonesを提出。電子吸引基が比較的控えめな利回り(1H、1I、1メートル )になりながら、電子供与基に(1D-G)を有するこれらのアシル塩化物は優れた収率を提供する。 Intere電子吸引基がオルト位 (1iを 、59%)にあるときstingly、有意な収量の増加は、類似のパラ位と比較して観察される塩化アシル(1時間 、30%)置換されている。 オルト位の置換基の立体相互作用することにより、芳香環の電子吸引文字を相殺する、平面外にカルボニル官能基を強制することができる。それは、4ブロモブチリルクロリドを収率39%で所望の生成物の1メートルを得反応したことは注目に値する。我々の知る限り、これが臭化アルキル官能基を許容するynonesの合成のための最初のプロトコルである。時折、出発物質の塩化アシルは、中性または電子不足である場合、脂肪族不純物はプロトンNMRに表示される。これにより、生成物を精製するために、ペンタン洗浄を必要とするかもしれない。可能ではあるが、それは最初の精製段階の間ペンタン洗浄を実行することは経済的ではないインスペンタンヘキサンと比較して高価である。そのようなパスツールピペットカラムとして小規模で個別に二次精製を完了すると、大幅に必要なペンタンの量を減少させる。
図3は、反応の収率にalkynyltrifluoroborate塩の同一性の効果を示す。一般に、芳香環上に電子供与性の置換基を有するフェニルトリフルオロホウ酸塩の誘導体が優れた収率( 図2a-cは 、 図3a-c)の良好に所望のynonesを生成するために芳香族および脂肪族アシル塩化物と反応させる。脂肪alkynyltrifluoroborate塩は、反応性の低い基材であることが判明した。 hexynyl-とcyclopentylethynyltrifluoroborate塩が電子豊富塩化ベンゾイル誘導体( 図4a、図5a)と反応させた際に適度な収率が得られている。
結論として、oを調製するための新規な方法アシル塩化物およびカリウムalkynyltrifluoroborate塩からfはynonesが開発されている。出発物質の塩化アシルとロボの性質に応じて適度なより優れた、この方法の範囲によってynonesの合成のために得られた収率。一般に、電子供与性の置換基を有する出発物質は、中性の電子吸引性官能基を有する出発物質よりも容易に反応を受ける。このアプローチの値は、メソッドの動作シンプルさと官能基許容範囲にある。この単純なワンポット反応が空気および水分を排除することなく、三塩化ホウ素の存在下、周囲温度で急速に進行する。この便利な方法は、塩化アシルとalkynyltrifluoroborate塩種々の優れた収率を適度にynonesの調製に使用することができる。
The authors have nothing to disclose.
This work was supported by the UOIT start-up fund. We thank Mr. Matthew Baxter (UOIT) for his assistance in the laboratory.
Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
Sonicator | VGT | 1860QT | Ultrasonic cleaner. Similar sonication devices may be used. |
Dichloromethane | Sigma | 270997 | Anhydrous |
Boron trichloride solution | Sigma | 178934 | 1M solution in DCM |
Acyl chloride | Sigma | Various | Acyl chlorides from other suppliers such as Alfa Aesar may be used. Caution – refer to MSDS for safety information. |
Potassium alkynyltrifluoroborate salt | N/A | N/A | Synthesized23 from terminal alkyne |
Ethyl acetate | ACP | E-2000 | ACS grade |
Hexanes | ACP | H-3500 | ACS grade |
Pentane | Sigma | 236705 | Anhydrous |
Magnesium sulfate | Sigma | M7506 | |
Filter paper | Whatman | 1093 126 | Student grade. This speceific variety is not necessary. |
Silica Gel 60 | EMD | 1.11567.9026 | Particle size 0.040-0.063 |