ヒト化免疫不全マウスモデルにおける慢性、急性、再活性化HIV感染

ヒト化NOD/SCID/インターロイキン(IL)-2受容体γ鎖ヌル(以下、huNS γ鎖^ヌル)マウスモデルは、感染症、自己免疫、癌の病因の研究、ならびに薬物およびヒト細胞ベース療法^の前臨床試験のために広く使用^{されている。}これらのマウスは、非肥満糖尿病(NOD)バックグラウンドに基づいており、IL-2受容体γ鎖軌跡(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、およびIL-21の一般的なγ鎖)における細胞変異および標的突然変異を有し、マウスT、B、およびナチュラルキラー(NK)^細胞1の発達において重篤な障害を誘発する。従って、それらは、ヒト組織、ヒトCD34+造血幹細胞(HSC)、およびヒト末梢血単核細胞(PBMC)3、4、5の生着を支持する。加えて、幹細胞因子(SCF)、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、およびIL-3などのヒト造血因子のトランスジェニック発現は、ヒト骨髄ロイド^{集団6、7、8}の生着を促進する。

HIV研究では、いくつかのhuNS γ鎖^ヌルマウスモデルが記載されているが、マウス株、使用されるヒト細胞の種類、生着細胞の組織の種類、および細胞の起源(すなわち、健康対.HIV感染ドナー)^9,10.しかしながら、元の株は、参照HIV^{株11、12、13}を有する感染後のヒト細胞生着およびウイルス複製の高レベルに起因して広く使用されている。ヒト造血因子のトランスジェニック発現を伴う同様の免疫不全マウス株(例えば、 NOG-EXLまたはNSG-SGM3)またはヒト肝臓および胸腺組織のインプラント(骨髄肝胸腺[BLT]マウス)は、抗HIV免疫応答における骨髄集団の役割、これらの組織に対するHIVの影響、およびウイルス貯留部^としての関与を評価するのに有用^である。さらに、ヒト白血球抗原(HLA)分子のトランスジェニック発現を有するいくつかの株、ならびにBLTマウスは、HIV^{感染16、17}に対するT細胞応答を研究するために使用することができる。

一般に、これらのマウスにおいて、ヒト化は、細胞起源、送達経路(腹腔内、肝内、静脈内、心内)および生着時のマウス年齢18、19、20に依存する。細胞起源に関しては、臍帯血に由来するヒトCD34+HSC、胎児肝臓、又は動員末梢血を新生児又は若い^{マウス3、21}に注射することができる。加えて、成人γ鎖^ヌルマウスは、PBMC(ここでは、hu-PBL-NS γ鎖^ヌルマウスと呼ばれる)の注射によってヒト化することができ、血液中のこれらの細胞の時間循環を可能にし、二次リンパ球器官、および炎症^{組織22、23、24。}

ここで説明する、HIV感染の研究のためのhuNS γ鎖^ヌルマウスモデルの確立のための詳細なプロトコルである。1つ目は、健康なドナー由来の臍帯血に由来するヒトCD34+HSCを新生児マウスに注射し、続いてヒト免疫系再構成後14週間のHIV株を用いた感染を行う慢性モデルである。このモデルは感染後〜36週間のマウスの監視を可能にする。第2モデルは急性モデルであり、健康なドナー由来のPBMCを成人NS γ鎖^ヌルマウスに注射し、続いてマウスにおけるヒトT細胞増殖の3週間後に参照HIV株を用いて感染する。最後に、第3モデルは再活性化モデルであり、HIV感染ドナー由来のPBMCを抑制抗レトロウイルス療法(ART)下で成人NS γ鎖^ヌルマウスに注射する。この場合、薬物のない環境は、ウイルスの再活性化とウイルス負荷の増加を可能にします。2つの後者のモデルは生着後0~9週間のモニタリングを可能にする。

全体的に、これらの3つのモデルは、ウイルス学的研究、新規薬物の前臨床試験、および世界的な免疫応答に対するHIV感染効果の評価に有用である。また、HIVに感染したヒト化マウスの使用には、実験の前に機関バイオセーフティ委員会(IBC)および制度動物ケア利用委員会(IACUC)による審査と承認が必要であることを考慮することも重要です。これにより、危険な生物学的物質の使用および実験動物の人道的取り扱いに関するすべての社内外の制度規制に従うことができる。