Synthese van Esters Via een groener Steglich verestering in acetonitril

Ester verbindingen worden veel gebruikt voor toepassingen zoals smaak stoffen, geneesmiddelen, cosmetica en materialen. Het gebruik van carbodiimide koppeling reagentia is gebruikte om de vorming van een ester van een carbonzuur en een alcohol-¹. Bijvoorbeeld, in de Steglich verestering, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) is gereageerd met een carbonzuur in aanwezigheid van 4-dimethylaminopyridine (DMAP) vormen een geactiveerde zure derivaat, over het algemeen in een gechloreerde oplosmiddelen systeem of dimethylformamide (DMF)^2,3,4. De geactiveerde zure afgeleide ondergaat vervolgens een nucleofiele acylsubstitutie met een alcohol om te vormen van de ester-product, dat gewoonlijk wordt gezuiverd via chromatografie. De Steglich verestering kan milde koppeling van grote, complexe carbonzuren en alcoholen, met inbegrip van sterically gehinderd secundaire en tertiaire alcoholen^2,5,6. Het doel van dit werk is het wijzigen van de standaard Steglich verestering protocol om te zorgen voor een groenere synthetische optie voor deze gemeenschappelijke verestering reactie.

Een belangrijk aspect in het ontwerp van nieuwe synthetische methode is te streven naar het minimaliseren van het gebruik en de vorming van gevaarlijke stoffen. De twaalf beginselen van groene chemie⁷ kan worden gebruikt om een richtsnoer voor het maken van veiligere syntheses. Sommigen hiervan omvatten de preventie van afvalproductie (beginsel 1) en het gebruik van veiliger oplosmiddelen (principe 5). In het bijzonder rekening oplosmiddelen voor 80-90% van de niet-waterige massa van de materialen in farmaceutische productie⁸. Dus, een protocol voor het gebruik van een minder gevaarlijke oplosmiddel wijzigen kunt maken een grote impact op de groenheid van een organische reactie.

Steglich verestering reacties vaak gebruiken watervrij gechloreerde oplosmiddelen systemen of DMF; echter, deze oplosmiddelen zijn van belang voor zowel het milieu en de gezondheid van de mens. Dichloormethaan (CH₂Cl₂) en chloroform (CHCl₃) zijn waarschijnlijk menselijke carcinogenen, en DMF heeft voortplantingstoxiciteit zorgen⁹. Daarnaast is CH₂Cl₂ die de ozonlaag afbreken van¹⁰. Dus zou een minder gevaarlijk oplosmiddel voor de Steglich verestering van groot nut. Hoewel er niet nog groene vervangingen voor polaire Aprotisch oplosmiddelen, wordt acetonitril aanbevolen als een groener vervanging voor CH₂Cl₂, CHCl₃en DMF⁹. Acetonitril is momenteel geproduceerd als bijproduct bij de vervaardiging van acrylonitril; echter, een groene synthese van acetonitril uit biomassa op een academische schaal is gerapporteerde¹¹, en mogelijkheden voor het hergebruik en de terugwinning van afvalstromen worden onderzocht¹². Acetonitril is eerder gebruikt als een groener oplosmiddel alternatief voor carbodiimide koppeling reacties in solid-phase peptide synthese te vormen van de amide verbanden¹³. Het gebruik van acetonitril als een oplosmiddel systeem voor Steglich esterifications is aangetoond dat^{14,15,16,17,18,19, 20,21}; echter, deze methoden zijn niet gericht op het groene aspect van het oplosmiddel en ook gebruikmaken van extra reiniging via kolom-chromatografie.

Ook het verminderen van de behoefte voor kolom-chromatografie als een zuivering minimaliseert gevaarlijke oplosmiddelen afvalstoffen⁸. Naast het gebruik van een minder gevaarlijke reactie oplosmiddel, kan de methodologie het isolement van zeer zuiver product zonder de noodzaak voor chromatografie. De traditioneel gebruikte dicyclohexylcarbodiimide (DCC) koppeling reagens is gesubstitueerd met 1-ethyl – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC). De fundamentele amine functionele groep op dit reagens maakt de reactie bijproducten en eventuele resterende reagentia worden verwijderd via zure en fundamentele wassen stappen.

Het protocol hierin gepresenteerd kan worden gebruikt met een verscheidenheid van zuur en alcohol partners (Figuur 1). Het werd gebruikt voor het synthetiseren van een kleine bibliotheek met cinnamyl ester derivaten met behulp van primaire, secundaire, benzyl en allyl alcoholen en fenolen²². Bovendien, de snelheid van de reactie van de verestering in acetonitril vergelijkbaar is met die in het gechloreerde en DMF oplosmiddel systemen, zonder een noodzaak om te drogen of de acetonitril voorafgaand aan de reactie²²destilleren. Esters gesynthetiseerd uit tertiaire alcoholen niet zijn geïsoleerd, dat is momenteel een beperking van de methodologie ten opzichte van de traditionele Steglich verestering in gechloreerde oplosmiddelen²³. Daarnaast kunnen andere zuur-labiele groepen worden beïnvloed door de zure wassen stappen, waardoor potentieel kolom-chromatografie voor zuivering na acetonitril verwijdering. Ondanks deze beperkingen is de reactie een facile en algemene methode voor de synthese van esters in hoge opbrengsten met behulp van een scala aan zowel alcohol en carbonzuur componenten. Het gebruik van een groener oplosmiddel systeem en de hoge zuiverheid zonder de noodzaak voor chromatografie stappen maken dit protocol een aantrekkelijk alternatief voor een traditionele Steglich verestering.

Figuur 1. Algemene reactie regeling. De algemene regeling voor de reactie omvat de koppeling van een carbonzuur en een alcohol, die wordt bevorderd met behulp van een carbodiimide koppeling reagens (1-ethyl – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, of EDC) en 4-dimethylaminopyridine ( DMAP) in acetonitril. Om aan te tonen de reactie-breedte, werden esters gevormd met behulp van verschillende zuren (1–5) met een primaire (6) of een middelbare (7) alcohol. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.