Synthèse des Esters Via une estérification de Steglich plus écologique dans l’acétonitrile

Ester composés sont largement utilisés pour les applications telles que la saveur des composés, produits pharmaceutiques, cosmétiques et matières. Couramment, l’utilisation de carbodiimide réactifs de couplage est utilisée pour faciliter une formation d’ester d’acide carboxylique et un alcool¹. Par exemple, dans l’estérification de Steglich, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) réagit avec un acide carboxylique en présence de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) pour former un dérivé de l’acide activé, généralement dans un système de solvants chloré ou diméthylformamide (DMF)^2,3,4. Le dérivé de l’acide activé puis subit une substitution nucléophile acyle avec un alcool pour former l’ester produit, qui est généralement purifié par chromatographie en phase. L’estérification de Steglich permet couplage doux de vastes et complexes des acides carboxyliques et alcools, y compris stériquement entravé les alcools secondaires et tertiaires^2,5,6. L’objectif de ce travail consiste à modifier le protocole standard de Steglich esterification pour fournir une option plus écologique synthétique de cette réaction d’estérification commune.

Un aspect important dans la conception d’une nouvelle méthodologie synthétique doit chercher à minimiser l’utilisation et la formation de substances dangereuses. Les douze principes de la chimie verte⁷ peut être utilisé pour fournir une ligne directrice pour la création des synthèses plus sûres. Certains d’entre eux comprennent la prévention de la production de déchets (principe 1) et l’utilisation de solvants plus sûres (principe 5). En particulier, les solvants représentent 80 à 90 % de la masse non aqueux des matériaux dans la fabrication de produits pharmaceutiques,⁸. Ainsi, modifier un protocole pour utiliser un solvant moins dangereux peut avoir un impact important sur la verdure d’une réaction de chimie organique.

Réactions d’estérification Steglich utilisent souvent des systèmes de solvants chlorés anhydres ou DMF ; Toutefois, ces solvants sont préoccupantes pour l’environnement et la santé humaine. Dichlorométhane (CH₂Cl₂) et le chloroforme (CHCl₃) sont probables cancérogènes pour les humains, et DMF a toxicité pour la reproduction concerne⁹. En outre, CH₂Cl₂ est l’ozone¹⁰. Ainsi, un solvant moins dangereux pour l’estérification de Steglich serait de grande utilité. Bien qu’il existe pas encore vert de remplacements pour les solvants aprotiques polaires, l’acétonitrile est recommandé comme un remplacement plus écologique pour CH₂Cl₂, CHCl₃et⁹de la DMF. L’acétonitrile est actuellement produite comme sous-produit dans la fabrication d’acrylonitrile ; Cependant, une synthèse verte d’acétonitrile provenant de la biomasse à l’échelle académique a été rapporté¹¹, et les options possibles pour la réutilisation et la valorisation des flux de déchets soient étudiées¹². L’acétonitrile a encore été utilisée comme une alternative plus écologique de solvant pour carbodiimide dans la synthèse de peptide de phase solide, les réactions de couplage pour former amide liens¹³. L’utilisation d’acétonitrile comme un système de solvants de Steglich estérifications a été démontrée^{14,15,16,17,18,19, 20,21}; Cependant, ces méthodes n’ont pas porté sur l’aspect vert du solvant et emploient également supplémentaire purification par chromatographie sur colonne.

Réduire la nécessité d’une chromatographie sur colonne comme une étape de purification aussi minimise dangereux déchets solvant⁸. En plus d’utiliser un solvant de réaction moins dangereux, la méthodologie permet l’isolement du produit très pur sans la nécessité pour la chromatographie. Le réactif de couplage utilisé traditionnellement dicyclohexylcarbodiimide (DCC) est remplacé par 1-éthyl – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide chlorhydrate (EDC). Le groupe fonctionnel amine base sur ce réactif permet les sous-produits de la réaction et tout réactifs résiduels à enlever par des lavages acides et basiques.

Le protocole présenté ci-après peut être utilisé avec une variété de partenaires de l’acide et l’alcool (Figure 1). Elle a été utilisée pour synthétiser une petite bibliothèque de cinnamyle esters dérivés à l’aide des alcools et des phénols²²primaire, secondaire, benzyle et allyle. En outre, la vitesse de la réaction d’estérification dans l’acétonitrile est comparable à celui dans le chlorés et les systèmes de solvants DMF, sans avoir à sécher ou distiller l’acétonitrile avant la réaction²². Esters de synthèse d’alcools tertiaires n’ont pas été isolés, qui est actuellement une limitation de la méthodologie par rapport à l’estérification de Steglich traditionnelle dans chloré solvant²³. En outre, les autres groupes labiles pourraient être affectés par les étapes de lavage acide, potentiellement nécessitant par chromatographie sur colonne de purification après le retrait de l’acétonitrile. Malgré ces limites, la réaction est une méthode facile et générale pour la synthèse d’esters avec des rendements élevés à l’aide d’une gamme de composants de l’alcool et l’acide carboxylique. L’utilisation d’un système de solvants plus verte et haute pureté sans le besoin d’étapes de chromatographie en font une alternative intéressante à une estérification de Steglich traditionnelle du protocole.

Figure 1. Schéma de la réaction générale. Le régime général de la réaction implique le couplage d’un acide carboxylique et un alcool, qui est facilité en utilisant un réactif de couplage carbodiimide (1-éthyl – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide chlorhydrate, ou EDC) et 4-diméthylaminopyridine ( DMAP) dans l’acétonitrile. Pour démontrer l’ampleur de la réaction, esters ont été formés à l’aide de divers acides (1–5) avec un primaire (6) ou un alcool secondaire (7). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.