סינתזה של אסטרים ויה Esterification Steglich ירוק יותר ב- Acetonitrile
Summary
תגובה esterification Steglich ששונה שימש לסנתז ספרייה קטנה של אסתר נגזרות עם כהלים ראשיים ומשניים. המתודולוגיה משתמשת acetonitrile ממס, ללא הלוגניים, ירוק יותר, ומאפשר מוצר בידוד של התשואות גבוהות ללא צורך כרומטוגרפי טיהור.
Abstract
Esterification Steglich הוא נפוץ תגובה לסינתזה של אסטרים קרבוקסילית חומצות, כהלים. אמנם יעילה, קלה, התגובה היא בדרך כלל שבוצעו באמצעות עם כלור או מערכות הממס אמיד, אשר הם מסוכנים בריאות האדם והסביבה. המתודולוגיה שלנו מנצל acetonitrile כמו גרינר ופחות מסוכנים מערכת הממס. פרוטוקול זה מוצגים המחירים, התשואות זה דומות מערכות הממס המסורתית, מעסיקה, חילוץ ו רצף שטיפת מבטלת את הצורך הטיהור של המוצר אסתר באמצעות כרומטוגרפיה עמודה. שיטה כללית זו יכולה לשמש כמה מגוון של חומצות קרבוקסילית עם 1° ו 2° כהלים אליפטיות, כהלים benzylic ו- allylic פנולים לקבלת אסטרים טהור של התשואות גבוהות. המטרה של פרוטוקול מפורט כאן היא לספק חלופה ירוקה ריאקציה esterification נפוצות, אשר יכול לשמש שימושי עבור אסתר סינתזה ביישומים אקדמיים ותעשייתיים.
Introduction
תרכובות אסתר נמצאים בשימוש נרחב עבור יישומים כגון תרכובות טעם, תרופות, קוסמטיקה, חומרים. בדרך כלל, השימוש carbodiimide זיווגים ריאגנטים משמש כדי להקל על מערך אסטר של חומצה קרבוקסילית, של אלכוהול1. לדוגמה, ב- esterification Steglich, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) הוא הגיבו של חומצה קרבוקסילית בנוכחות 4-dimethylaminopyridine (DMAP) כדי ליצור נגזרות של חומצה מופעל, בדרך כלל במערכת הממס עם כלור או 3,2,dimethylformamide (DMF)4. הנגזרת חומצה מופעל לציפוי החלפה נוקלאופילי ליפיד עם אלכוהול כדי ליצור את המוצר אסתר, אשר בדרך כלל מטוהרים באמצעות כרומטוגרפיה. Esterification Steglich מאפשר צימוד מתון של חומצות קרבוקסילית גדולים ומורכבים, ושל כהלים, כולל sterically הפריע כהלים משניות ושלישוניות2,5,6. מטרת עבודה זו היא לשינוי הפרוטוקול הסטנדרטי של esterification Steglich כדי לספק אפשרות סינטטי ירוק יותר עבור התגובה esterification נפוצים הזו.
היבט אחד חשוב בעיצוב של מתודולוגיה סינטטי חדש הוא לנסות למזער את השימוש ואת היווצרות חומרים מסוכנים. עקרונות 12 לכימיה ירוק7 יכול לשמש כדי לספק קו מנחה ליצירת syntheses בטוחה יותר. חלקם כוללים למניעת בזבוז דור (עקרון 1) ושימוש בטוח ממיסים (עקרון 5). בפרט, ממיסים בחשבון 80-90% מכלל המסה הלא-מימית של חומרי ייצור תרופות8. לכן, שינוי פרוטוקול לשימוש של הממס פחות מסוכנים יכול להפוך השפעה גדולה על ירקות של תגובה אורגנית.
תגובות esterification Steglich מרבים להשתמש במערכות הממס נטול מים עם כלור או DMF; עם זאת, ממיסים אלה הם של דאגה הן הסביבה ועל בריאות האדם. דיכלורומתאן (CH2Cl2) כלורופורם (CHCl3) הם חומרים מסרטנים אדם סביר, ויש DMF רעילות הרבייה חששות9. בנוסף, CH2Cl2 הוא האוזון depleting10. לפיכך, הפשר פחות מסוכנים esterification Steglich יהיה של כלי נהדר. אמנם לא עדיין ירוק מחליפים ממיסים aprotic הקוטב, acetonitrile מומלץ כתחליף ירוק יותר CH2Cl2, CHCl3ו DMF9. Acetonitrile מיוצר כיום כמו תוצר בייצור בוטאדיאן; עם זאת, סינתזה הירוק של acetonitrile מ ביומסה בקנה מידה אקדמי כבר דווח על11, אפשרויות פוטנציאליות שימוש חוזר ויכולת התאוששות פסולת זרמים מתבצעת ובדוקים12. Acetonitrile בעבר שימש כתחליף הממס יותר ירוק עבור carbodiimide זיווגים בתגובות מוצק-פאזי פפטיד סינתזה כדי ליצור קישורים אמיד13. השימוש acetonitrile כמערכת ממס עבור Steglich esterifications כבר הפגינו14,15,16,17,18,19, 20,21; עם זאת, שיטות אלה לא מתמקדת על ההיבט ירוק של הממס, גם מעסיקים נוספים לטיהור באמצעות עמודת כרומטוגרפיה.
מפחיתה את הצורך עבור עמודה כרומטוגרפיה כצעד טיהור גם ממזער מסוכנים פסולת הממס8. בנוסף לשימוש של הממס התגובה פחות מסוכנים, המתודולוגיה מאפשר את הבידוד של מוצר מאוד טהור ללא צורך כרומטוגרפיה. הכימית צימוד מסורתי שימשה dicyclohexylcarbodiimide (DCC) מוחלף עם 1-אתיל – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide הידרוכלוריד (EDC). הקבוצה הפונקציונלית אמין בסיסי על ריאגנט הזה מאפשר תגובת לוואי כל ריאגנטים שיורית להסירו באמצעות צעדים שטיפת חומציים ובסיסיים.
ניתן להשתמש בפרוטוקול שהוצגו במסמך זה עם מגוון של שותפים אלדהיד (איור 1). הוא שימש לסנתז ספרייה קטנה של cinnamyl אסתר נגזרות באמצעות היסודי, העל יסודי, בנזיל ו allyl כהלים ופנולים22. בנוסף, שיעור התגובה esterification ב acetonitrile הוא המקבילה לזו אקרילוניטריל ומערכות DMF ממס, ללא צורך יבש או לזקק את acetonitrile לפני תגובה22. אסטרים מסונתז מן כהלים שלישוני לא היו מבודדים, אשר נמצא כעת מגבלה של המתודולוגיה בהשוואה את esterification Steglich המסורתי של כלור הממס23. בנוסף, קבוצות אחרות חומצה-יציב יכולה להיות מושפעת הצעדים חומצה, פוטנציאל המחייב עמודה כרומטוגרפיה לטיהור לאחר הסרת acetonitrile. למרות מגבלות אלו, התגובה היא שיטה כללית נתיישב לסינתזה של אסטרים, תפוקה גבוהה באמצעות מגוון של רכיבים אלכוהול וגם חומצה קרבוקסילית. השימוש של המערכת הממס יותר ירוק ואת טוהר גבוהה ללא צורך כרומטוגרפיה צעדים להפוך את פרוטוקול חלופה אטרקטיבית esterification Steglich המסורתי.
איור 1. תגובה כללית ערכת. הערכה כללית עבור התגובה כוללת את צימוד של חומצה קרבוקסילית, אלכוהול, אשר נעשית באמצעות תגובה כימית צימוד carbodiimide (1-אתיל – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide הידרוכלוריד, או EDC) ו- (4-dimethylaminopyridine DMAP) ב- acetonitrile. כדי להדגים רוחב התגובה, אסטרים נוצרו באמצעות חומצות שונות (1–5) עם ראשי (6) או משני (7) אלכוהול. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.
Protocol
Representative Results
Discussion
המתודולוגיה המוצגת כאן פותחה כדי למזער את הסיכונים של הממס המשויך esterification המסורתי Steglich באמצעות מערכת הממס ירוק יותר, על-ידי הפחתת הצורך עמודה כרומטוגרפיה8,9. עם השימוש של acetonitrile במקום יבש ממיסים עם כלור או DMF22ניתן להשיג תשואות דומות התגובה ומחי?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
מחקר זה נתמך על ידי המכללה סיינה (siena) ואל המרכז עבור מחקר לתואר ראשון ופעילות יצירתית. אנו מודים ד ר תומאס יוז ולעבוד ד ר כריסטופר Kolonko לשיחות מועיל, גב’ ברברה Allycia בשלב מוקדם על זו מתודולוגיה, ו של סטיוארט המכללה סיינה במכשור מתקדם וטכנולוגיה (SAInT) מרכז משאבים מכשור.
Materials
| trans -cinnamic acid | Acros Organics | 158571000 | |
| butyric acid | Sigma-Aldrich | B103500 | Caution: corrosive |
| hexanoic acid | Sigma-Aldrich | 153745-100G | Caution: corrosive |
| decanoic acid | Sigma-Aldrich | 21409-5G | Caution: corrosive |
| phenylacetic acid | Sigma-Aldrich | P16621-5G | |
| 3-methoxybenzyl alcohol | Sigma-Aldrich | M11006-25G | |
| diphenylmethanol | Acros Organics | 105391000 | Benzhydrol |
| chloroform-d | Acros Organics | 166260250 | 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| hexane | BDH Chemicals | BDH1129-4LP | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 650528 | Caution: flammable |
| diethyl ether | Fisher Scientific | E138-500 | Caution: flammable |
| acetonitrile | Fisher Scientific | A21-1 | ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable |
| 4-dimethylaminopyridine | Acros Organics | 148270250 | Caution: toxic |
| magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-3 | |
| hydrochloric acid, 1 M | Fisher Scientific | S848-4 | Caution: corrosive |
| sodium chloride | BDH Chemicals | BDH8014 | |
| sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S25533B | |
| 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride | Chem-Impex | 00050 | Caution: skin and eye irritant |
| thin layer chromatography plates | EMD Millipore | 1055540001 | aluminum backed sheets |
| Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification. |
References
- Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
- Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
- Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
- Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), 251-257 (2006).
- Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions – an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
- Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
- Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
- Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
- Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
- Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
- Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
- McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
- Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
- Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
- Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
- Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
- Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
- Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
- Hsieh, P. -. W., Chen, W. -. Y., Aljuffali, I., Chen, C. -. C., Fang, J. -. Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
- Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
- Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
- Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
- Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , (2010).
- Padias, A. B. . Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , (2011).
- Zubrick, J. W. . The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student’s Guide to Techniques. , (2015).
