Sintesi degli esteri tramite un'esterificazione Steglich più verde in Acetonitrile
Summary
Una reazione di esterificazione Steglich modificata è stata usata per sintetizzare una piccola libreria di derivati di estere con alcoli primari e secondari. La metodologia utilizza un acetonitrile solvente, non alogenati e più verde e consente l’isolamento prodotto in rendimenti elevati, senza la necessità di purificazione cromatografica.
Abstract
L’esterificazione Steglich è una reazione ampiamente usato per la sintesi degli esteri da acidi carbossilici e alcoli. Mentre efficace e delicato, la reazione è comunemente eseguiti usando clorurati o sistemi solvente ammide, che sono pericolosi per la salute umana e dell’ambiente. La nostra metodologia utilizza il acetonitrile come un più verde e meno pericolosa sistema solvente. Questo protocollo presenta tassi e rendimenti che sono paragonabili ai tradizionali sistemi di solventi e impiega un’estrazione e la sequenza di lavaggio che elimina la necessità per la purificazione del prodotto estere tramite cromatografia su colonna. Questo metodo generale può essere utilizzato per accoppiare una varietà di acidi carbossilici con 1° e 2° alcool alifatici, alcoli allilici e benzilici e fenoli per ottenere puri esteri in alti rendimenti. L’obiettivo del protocollo dettagliato qui è quello di fornire un’alternativa ecologica per una comune reazione di esterificazione, che poteva servire utile per la sintesi dell’estere in applicazioni sia accademiche che industriale.
Introduction
Ester composti sono ampiamente usati per le applicazioni quali composti sapore, prodotti farmaceutici, cosmetici e materiali. L’uso di carbodiimide reagenti di accoppiamento è usata per facilitare una formazione di estere da un acido carbossilico e un alcol1. Ad esempio, nell’esterificazione Steglich, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) reagisce con un acido carbossilico in presenza di 4-dimetilaminopiridina (DMAP) per formare un derivato acido attivato, generalmente in un sistema di solventi clorurato o dimetilformammide (DMF)2,3,4. Il derivato acido attivato subisce quindi una sostituzione nucleofila dell’acilico con un alcool per formare l’estere prodotto, che di solito è purificato tramite cromatografia. L’esterificazione Steglich consente accoppiamento mite di complessi acidi carbossilici e alcoli, tra cui stericamente impedito di alcoli secondari e terziari2,5,6. L’obiettivo di questo lavoro è quello di modificare il protocollo di esterificazione Steglich standard per fornire un’opzione più verde sintetica per questa comune reazione di esterificazione.
Un aspetto importante nella progettazione di una nuova metodologia sintetica è cercare di ridurre al minimo l’uso e la formazione di sostanze pericolose. I dodici principi della Green Chemistry7 consente di fornire una linea guida per la creazione di sintesi più sicuri. Alcuni di questi includono la prevenzione della produzione di rifiuti (principio 1) e l’uso di solventi più sicuri (principio 5). In particolare, solventi conto per 80-90% della massa non acquoso dei materiali nella produzione farmaceutica8. Così, la modifica di un protocollo per l’utilizzo di un solvente meno pericoloso può rendere un grande impatto sull’ingenuità di una reazione organica.
Reazioni di esterificazione Steglich spesso utilizzano sistemi solventi clorurati anidro o DMF; Tuttavia, questi solventi sono di preoccupazione per l’ambiente e la salute umana. Diclorometano (CH2Cl2) e cloroformio (CHCl3) sono agenti cancerogeni umani probabili e DMF ha tossicità riproduttiva preoccupazioni9. Inoltre, CH2Cl2 è ozono10. Così, un solvente meno pericoloso per l’esterificazione Steglich sarebbe di grande utilità. Mentre non ci sono ancora verde sostituzioni per solventi polari aprotici, acetonitrile è consigliato come sostituto più verde per CH2Cl2, CHCl3e DMF9. Acetonitrile attualmente è prodotto come sottoprodotto nella fabbricazione di acrilonitrile; Tuttavia, una sintesi verde di acetonitrile da biomassa a livello accademico è stato segnalato11e possibili opzioni per il riutilizzo e il recupero dai flussi di rifiuti sono stati studiati12. Acetonitrile in precedenza è stato utilizzato come un’alternativa ecologica di solvente per carbodiimide reazioni nella sintesi peptidica in fase solida di accoppiamento per formare ammide collegamenti13. L’uso di acetonitrile come un sistema solvente per esterificazione Steglich è stata dimostrata14,15,16,17,18,19, 20,21; Tuttavia, questi metodi non hanno focalizzato sull’aspetto verde del solvente e anche impiegano ulteriore purificazione tramite cromatografia su colonna.
Riducendo la necessità di cromatografia a colonna come una fase di purificazione inoltre minimizza pericoloso solvente rifiuti8. Oltre a utilizzare un solvente di reazione meno pericoloso, la metodologia consente l’isolamento del prodotto altamente puro senza la necessità di cromatografia. Il reagente di accoppiamento tradizionalmente usate dicyclohexylcarbodiimide (DCC) viene sostituito con 1-etil – 3-(3-dimetetilpropile) carbodiimide cloridrato (EDC). Il gruppo funzionale di base ammina su questo reagente consente i sottoprodotti di reazione e di eventuali reagenti residui dovrà essere rimosso attraverso fasi di lavaggio acidi e basici.
Il protocollo presentato qui può essere utilizzato con una varietà di partner di acido e alcool (Figura 1). Esso è stato utilizzato per sintetizzare una piccola libreria di derivati di estere del cinnamile utilizzo primario, secondario, alcool benzilico e allile alcoli e fenoli22. Inoltre, il tasso di reazione di esterificazione in acetonitrile è paragonabile a quella della clorurati e sistemi solvente DMF, senza la necessità di asciugare o distillare l’acetonitrile prima la reazione22. Gli esteri sintetizzati da alcoli terziari non sono stati isolati, che è attualmente una limitazione della metodologia rispetto al tradizionale Steglich esterificazione in clorurato solvente23. Inoltre, altri gruppi acido-labile potrebbero risentire i passaggi di lavaggio acido, potenzialmente rendente necessario cromatografia a colonna per purificazione dopo la rimozione di acetonitrile. Nonostante queste limitazioni, la reazione è un metodo facile e generale per la sintesi di esteri in alti rendimenti utilizzando una gamma di componenti sia l’alcol e acido carbossilico. L’uso di un sistema solvente più verde ed elevata purezza senza la necessità di passaggi di cromatografia rendono questo un’alternativa attraente ad un tradizionale Steglich esterificazione di protocollo.
Figura 1. Schema di reazione generale. Il programma generale per la reazione coinvolge l’accoppiamento di un acido carbossilico e un alcol, che è facilitato utilizzando un reagente di accoppiamento carbodiimide (1-etil – 3-(3-dimetetilpropile) carbodiimide cloridrato, o EDC) e (4-dimetilaminopiridina DMAP) in acetonitrile. Per dimostrare l’ampiezza della reazione, gli esteri sono formati utilizzando vari acidi (1–5) con un alcool secondario (7) o primaria (6). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Protocol
Representative Results
Discussion
La metodologia presentata qui è stata sviluppata per ridurre al minimo i rischi da solvente associato un’esterificazione Steglich tradizionale utilizzando un sistema solvente più verde e riducendo la necessità per colonna cromatografia8,9. Rese di reazione comparabili e tariffe si ottengono con l’uso di acetonitrile in luogo asciutti solventi clorurati o DMF22.
Diversi passaggi chiave consentono la purificazi…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questa ricerca è stata sostenuta da Siena College e il centro per la ricerca di studenti universitari e attività Creative. Si ringraziano il Dr. Thomas Hughes e Dr. Kristopher Kolonko per conversazioni utili, Sig. ra Allycia Barbera per la fase iniziale a lavorare su questa metodologia e il Siena College Stewart avanzata strumentazione e tecnologia (SAInT) centro per le risorse di strumentazione.
Materials
| trans -cinnamic acid | Acros Organics | 158571000 | |
| butyric acid | Sigma-Aldrich | B103500 | Caution: corrosive |
| hexanoic acid | Sigma-Aldrich | 153745-100G | Caution: corrosive |
| decanoic acid | Sigma-Aldrich | 21409-5G | Caution: corrosive |
| phenylacetic acid | Sigma-Aldrich | P16621-5G | |
| 3-methoxybenzyl alcohol | Sigma-Aldrich | M11006-25G | |
| diphenylmethanol | Acros Organics | 105391000 | Benzhydrol |
| chloroform-d | Acros Organics | 166260250 | 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| hexane | BDH Chemicals | BDH1129-4LP | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 650528 | Caution: flammable |
| diethyl ether | Fisher Scientific | E138-500 | Caution: flammable |
| acetonitrile | Fisher Scientific | A21-1 | ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable |
| 4-dimethylaminopyridine | Acros Organics | 148270250 | Caution: toxic |
| magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-3 | |
| hydrochloric acid, 1 M | Fisher Scientific | S848-4 | Caution: corrosive |
| sodium chloride | BDH Chemicals | BDH8014 | |
| sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S25533B | |
| 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride | Chem-Impex | 00050 | Caution: skin and eye irritant |
| thin layer chromatography plates | EMD Millipore | 1055540001 | aluminum backed sheets |
| Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification. |
References
- Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
- Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
- Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
- Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), 251-257 (2006).
- Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions – an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
- Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
- Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
- Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
- Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
- Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
- Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
- McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
- Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
- Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
- Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
- Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
- Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
- Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
- Hsieh, P. -. W., Chen, W. -. Y., Aljuffali, I., Chen, C. -. C., Fang, J. -. Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
- Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
- Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
- Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
- Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , (2010).
- Padias, A. B. . Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , (2011).
- Zubrick, J. W. . The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student’s Guide to Techniques. , (2015).
