Síntese de Ésteres Via Esterificação de Steglich Mais Sustentável em Acetonitrila

Compostos de éster são amplamente utilizados para aplicações tais como compostos de sabor, produtos farmacêuticos, cosméticos e materiais. Comumente, o uso de carbodiimida reagentes de acoplamento é usado para facilitar uma formação de éster de um ácido carboxílico e um álcool¹. Por exemplo, na esterificação Steglich, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) é reagida com um ácido carboxílico na presença de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para formar um derivado de ácido ativado, geralmente em um sistema de solvente clorado ou Dimetilformamida (DMF)^2,3,4. O derivado ácido ativado então sofre uma substituição nucleofílica acílica com um álcool para formar o produto de éster, que geralmente é purificado através de cromatografia. A esterificação Steglich permite acoplamento suave de grandes e complexos de ácidos carboxílicos e álcoois, incluindo estericamente impedida álcoois secundários e terciários^2,5,6. O objetivo deste trabalho é modificar o protocolo padrão de esterificação Steglich para fornecer uma opção mais verde sintética desta reação de esterificação comum.

Um aspecto importante na concepção da nova metodologia sintética é procurar minimizar o uso e a formação de substâncias perigosas. Os doze princípios da química verde⁷ pode ser usado para fornecer uma orientação para a criação de sínteses mais seguros. Algumas delas incluem a prevenção da geração de resíduos (princípio 1) e o uso de solventes mais seguras (princípio 5). Em particular, solventes representam 80-90% da massa dos materiais na fabricação farmacêutica⁸aquosos. Assim, modificar um protocolo para usar um solvente menos perigoso pode fazer um grande impacto sobre o verde de uma reação orgânica.

Reações de esterificação Steglich frequentemente usam sistemas solventes clorados anidro ou DMF; no entanto, estes solventes são motivo de preocupação para o ambiente e a saúde humana. Diclorometano (CH₂Cl₂) e clorofórmio (CHCl₃) são prováveis cancerígenos humanos e DMF tem toxicidade reprodutiva preocupações⁹. Além disso, CH₂Cl₂ é¹⁰que empobrecem a camada de ozônio. Assim, um solvente menos perigoso para a esterificação Steglich seria de grande utilidade. Enquanto não houver ainda verde substituições para solventes apróticos polares, acetonitrilo é recomendado como um substituto mais verde para CH₂Cl₂, CHCl₃e DMF⁹. Acetonitrilo, atualmente, é produzido como subproduto na fabricação de acrilonitrila; no entanto, uma síntese verde de acetonitrilo de biomassa em uma escala acadêmica tem sido relatado¹¹e opções possíveis para a reutilização e a valorização de fluxos de resíduos estão sendo investigadas¹². Acetonitrilo anteriormente foi usado como uma alternativa mais verde solvente para carbodiimida acoplamento de reações de síntese do peptide de fase sólida para formar de ligações Amida¹³. O uso de acetonitrilo como um sistema de solvente para Steglich esterifications tem sido demonstrada^{14,15,16,17,18,19, 20,21}; no entanto, esses métodos não têm incidido sobre o aspecto verde do solvente e também empregam purificação adicional através de cromatografia em coluna.

Reduzindo a necessidade de cromatografia de coluna como uma etapa de purificação também minimiza resíduos solventes perigosos⁸. Além de usar um solvente de reação a menos perigoso, a metodologia permite o isolamento do produto altamente puro, sem a necessidade de cromatografia. O reagente de acoplamento utilizado tradicionalmente dicyclohexylcarbodiimide (DCC) é substituído por 1-etil – 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida cloridrato (EDC). O grupo funcional amina básica sobre este reagente permite que os subprodutos da reação e qualquer reagentes residuais deve ser removido através de etapas de lavagem ácida e básica.

O protocolo apresentado neste documento pode ser usado com uma variedade de parceiros de ácido e álcool (Figura 1). Foi usada para sintetizar uma pequena biblioteca de derivados de éster Cinamil usando primária, secundária, benzílico e alil álcoois e fenóis²². Além disso, a taxa da reação de esterificação em acetonitrila é comparável nos clorados e sistemas solventes DMF, sem a necessidade de secar ou destilar o acetonitrilo antes da reação de²². Ésteres, sintetizados a partir de álcoois terciários não foram isolados, que atualmente é uma limitação da metodologia em comparação com a tradicional Steglich esterificação em clorados solvente²³. Além disso, outros ácido-lábeis grupos poderiam ser afetados pelas etapas de lavagem ácida, potencialmente necessitando de cromatografia de coluna de purificação após a remoção de acetonitrilo. Apesar dessas limitações, a reação é um método fácil e geral para a síntese de ésteres em rendimentos elevados, usando uma variedade de componentes tanto álcool e ácido carboxílico. O uso de um sistema de solvente mais verde e sem a necessidade de etapas de cromatografia de alta pureza dificulte uma alternativa atraente para uma tradicional Steglich esterificação do protocolo.

Figura 1. Esquema de reação geral. O regime geral para a reação envolve o acoplamento de um ácido carboxílico e um álcool, o que é facilitado a utilização de um reagente de acoplamento carbodiimida (1-etil – 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida cloridrato ou EDC) e 4-dimetilaminopiridina ( DMAP) em acetonitrila. Para demonstrar a amplitude de reação, ésteres foram formados usando vários ácidos (1–5) com um álcool secundário (7) ou primário (6). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.